間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在腎移植領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展。根據(jù)最新的臨床研究，MSCs能夠延長(zhǎng)移植腎的存活時(shí)間，誘導(dǎo)免疫耐受，加速急性腎損傷的修復(fù)，并促進(jìn)腎功能的恢復(fù)。

目前正在使用已故捐獻(xiàn)者的腎臟來(lái)滿足日益增長(zhǎng)的移植物需求。 然而，移植物功能延遲（DGF）和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率很高，對(duì)移植物的預(yù)后造成不利影響。 最佳誘導(dǎo)干預(yù)應(yīng)包括腎臟結(jié)構(gòu)損傷修復(fù)和免疫反應(yīng)抑制。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有強(qiáng)大的抗炎、再生和免疫調(diào)節(jié)特性，被認(rèn)為是預(yù)防腎移植中DGF和急性排斥反應(yīng)的候選細(xì)胞。

近年來(lái)，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎移植科在國(guó)際期刊雜志《Journal of Translational Medicine》發(fā)表了一篇“Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial”（異體間充質(zhì)干細(xì)胞作為腎臟異體移植的誘導(dǎo)療法安全可行：多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的試點(diǎn)結(jié)果）的文獻(xiàn)綜述。

綜述表明臍帶來(lái)源的MSCs可用作臨床上可行且安全的誘導(dǎo)療法。適當(dāng)?shù)腢C-MSCs給藥時(shí)間和頻率可能對(duì)移植物和受體的結(jié)果產(chǎn)生重大影響。

因此，這項(xiàng)前瞻性多中心配對(duì)研究旨在評(píng)估異體間充質(zhì)干細(xì)胞作為誘導(dǎo)療法的臨床價(jià)值，以預(yù)防死亡供體腎移植的DGF和急性排斥反應(yīng)。

背景

腎移植目前是治療終末期腎衰竭患者的首選方法。腎移植需求日益增長(zhǎng)與腦死亡供體器官供應(yīng)不足之間差距越來(lái)越大，為了解決這一問(wèn)題，使用循環(huán)死亡供體腎臟的情況有所增加，并成為一些國(guó)家移植的主要來(lái)源。然而，在尸體供腎移植過(guò)程中，從供體采集到受者腎臟再灌注的缺血時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致移植物功能延遲 (DGF) 和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率較高，這對(duì)移植物的結(jié)果有不利影響。

對(duì)于腎移植，DGF主要是由移植前損傷和再灌注后的免疫反應(yīng)引起的，而急性排斥反應(yīng)與供體腎損傷期間T細(xì)胞克隆擴(kuò)增和效應(yīng)細(xì)胞分化有關(guān)。因此，預(yù)防尸體腎臟移植DGF和急性排斥反應(yīng)的最佳療法應(yīng)能同時(shí)修復(fù)腎臟結(jié)構(gòu)損傷和抑制免疫反應(yīng)。然而，目前尚無(wú)誘導(dǎo)療法具備這種能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有顯著的抗炎、組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)特性，可作為腎移植的一種新型細(xì)胞治療方法。MSC的作用已在幾種急性腎損傷 (AKI) 臨床前模型中得到探索。在大鼠腎移植模型中，MSC可以減緩間質(zhì)纖維化/小管萎縮的過(guò)程，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性細(xì)胞因子表達(dá)，并增加抗炎因子。

盡管初步試驗(yàn)表明MSCs在腎移植治療中的安全可行性，但關(guān)于其預(yù)防DGF和急性排斥反應(yīng)的能力的數(shù)據(jù)很少，而且影響因素、時(shí)間、劑量、給藥途徑和治療頻率的不確定性相關(guān)的缺點(diǎn)對(duì)MSCs的臨床應(yīng)用產(chǎn)生了負(fù)面影響。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院：間充質(zhì)干細(xì)胞作為腎臟異體移植的誘導(dǎo)療法安全可行！

因此，我們進(jìn)行了一項(xiàng)MSCs的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以明確同種異體MSCs，即人臍帶來(lái)源的MSCs (UC-MSCs)，作為誘導(dǎo)療法在預(yù)防尸體供體腎移植中的DGF和急性排斥反應(yīng)的臨床價(jià)值。

方法：本研究為一項(xiàng)前瞻性多中心配對(duì)研究，納入了三家腎移植機(jī)構(gòu)（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）。招募42例腎移植受體，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組（21例）腎移植前經(jīng)外周靜脈輸入2×106/kg人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC），術(shù)中經(jīng)腎動(dòng)脈輸入5×10⁶細(xì)胞。所有受體均接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療。術(shù)后記錄DGF和活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，并評(píng)估嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥。還評(píng)估了移植物和受體的存活率。

結(jié)果

術(shù)后并發(fā)癥及安全監(jiān)測(cè)

所有患者均耐受MSC輸注，未觀察到發(fā)燒、頭痛、嘔吐、虛弱、血尿或過(guò)敏反應(yīng)等不良臨床反應(yīng)。在12個(gè)月的隨訪期間，未在任何患者中檢測(cè)到與細(xì)胞輸注相關(guān)的不良反應(yīng)。

腎功能結(jié)果

記錄不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的血肌酐水平，兩組血肌酐曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)于eGFR，MSC組患者基線時(shí)平均eGFR值為4.95±1.73ml/min/1.73m²，第12個(gè)月隨訪時(shí)增加至43.80±16.21ml/min/1.73 m2。非MSC組患者平均eGFR從基線的5.48±1.50 ml/min/1.73m²增加到細(xì)胞輸注1年后的42.78±23.15 ml/min/1.73m²（P=0.88）（圖1）。

腎移植后的移植物和患者結(jié)果

MSC組和非MSC組移植物和受體的中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月（范圍為1-12個(gè)月，MSC組移植物和受體均為12個(gè)月，非MSC組為0.5-12個(gè)月）。MSC組移植物存活率與非MSC組相當(dāng)（P=0.97；圖2a）。類似分析顯示兩組受體存活率無(wú)顯著差異（P=0.15；圖2b）。MSC組和非MSC組的1年移植物和受體存活率相當(dāng)（分別為95.2%和95.2%，P=0.76 以及100%和90.5%，P=0.24）。在MSC組中，1名患者術(shù)后因腎周膿腫導(dǎo)致腎移植破裂，并切除了移植腎。非MSC組有1例患者發(fā)生腎移植栓塞，2例患者死于重癥肺炎。

a MSC組的移植物存活率與非 MSC 組的相當(dāng) (P = 0.97)。b類似分析顯示兩組受體存活率無(wú)顯著差異 (P = 0.15)。

概述結(jié)果

UC-MSCs治療與非MSCs治療相比，移植和受體存活率相當(dāng)。未觀察到術(shù)后并發(fā)癥（包括DGF和急性排斥）的增加（DGF發(fā)生率：MSC組9.5%vs非MSC組33.3%，P=0.13；急性排斥發(fā)生率：14.3%vs4.8%，P=0.61）。兩組術(shù)后估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率相等（P=0.88）。

所有患者均耐受MSCs輸注，且無(wú)不良臨床反應(yīng)。此外，多探針熒光原位雜交試驗(yàn)顯示，通過(guò)腎動(dòng)脈注射的UC-MSCs不存在于受體活檢樣本中。

結(jié)論

基于間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法可預(yù)防腎移植并發(fā)癥，這被視為一個(gè)新領(lǐng)域。我們的初步研究表明，適當(dāng)?shù)?UC-MSC給藥時(shí)間和頻率可能對(duì)移植和接受者的結(jié)果產(chǎn)生重要影響。

此外，由于觀察到腎組織中沒(méi)有注射的MSC，因此通過(guò)腎動(dòng)脈直接給藥UC-MSC是不夠的。然而，必須注意的是，這種療法仍處于發(fā)展的初步階段。需要進(jìn)一步研究才能充分確立MSC給藥作為腎移植的一種新型誘導(dǎo)療法。

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參考資料：Sun, Q., Huang, Z., Han, F. et al. Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial. J Transl Med 16, 52 (2018). https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x

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