狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）患者中較為常見的嚴重并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。傳統(tǒng)的治療方法包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但這些治療往往伴隨著副作用和耐藥性問題。近年來，干細胞治療作為一種新興的治療手段，為LN患者帶來了新的希望。

本文旨在綜述近年來國內(nèi)各大醫(yī)院運用干細胞治療狼瘡性腎炎的研究進展，為狼瘡性腎炎患者臨床治療提供參考。

狼瘡性腎炎的治療方法

目前治療狼瘡性腎炎的方法主要是藥物治療、生物制劑治療、透析和干細胞治療。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：

傳統(tǒng)方法治療狼瘡性腎炎雖然在一定程度上能夠控制病情，但藥物副作用很大，會引起包括高血壓、骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險增加、胃腸道不適等疾病。并且即使在藥物治療下，狼瘡性腎炎的病情可能會反復(fù)發(fā)作。每次復(fù)發(fā)都可能導(dǎo)致腎臟功能的進一步損害，增加終末期腎病的風(fēng)險。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細胞治療狼瘡性腎炎作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為狼瘡性腎炎患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤點國內(nèi)各個醫(yī)院使用干細胞治療狼瘡性腎炎患者的臨床研究進行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細胞治療狼瘡性腎炎的原理和機制

• 免疫調(diào)節(jié)：狼瘡性腎炎是一種自身免疫性疾病，患者的免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自己的腎臟組織。干細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以重新設(shè)定免疫系統(tǒng)，減少對腎臟的自身免疫反應(yīng)。它們可以通過多種機制實現(xiàn)這一點，包括誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的產(chǎn)生、降低炎癥細胞因子的水平以及增強免疫耐受。
• 抗炎作用：干細胞能夠抑制炎癥反應(yīng)，減少促炎細胞因子的產(chǎn)生，并增加抗炎細胞因子的分泌，從而降低腎臟炎癥損傷。
• 保護腎臟細胞：干細胞能夠保護足細胞免受功能障礙和損傷，減少蛋白尿，改善腎功能。
• 旁分泌作用：干細胞可以通過分泌細胞因子、生長因子等，發(fā)揮旁分泌效應(yīng)，促進腎臟病理損傷的修復(fù)。
• 組織修復(fù)和再生：干細胞具有分化成多種細胞類型的能力，包括腎細胞。在狼瘡性腎炎中，干細胞可以促進受損腎臟細胞的修復(fù)和再生，幫助恢復(fù)腎臟的正常功能。此外，干細胞還可以促進血管新生，改善腎臟的血液供應(yīng)。
• 減少纖維化：狼瘡性腎炎患者的腎臟容易發(fā)生纖維化，導(dǎo)致腎臟功能逐漸喪失。干細胞可以通過減少炎癥和氧化應(yīng)激，以及促進抗纖維化基因的表達，來減緩腎臟纖維化的進程。
• 促進血管新生：干細胞能夠促進腎臟內(nèi)小血管的形成或重新開放，改善腎臟血流，有助于逆轉(zhuǎn)由血管疾病造成的腎臟損傷。

近10年我國有哪些醫(yī)院進行干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究？

2014年8月14日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在國際期刊《Clinical Rheumatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy（異基因間充質(zhì)干細胞移植治療對常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者）的文章。

背景：同種異體間充質(zhì)干細胞移植 (MSCT) 已被證明在治療各種自身免疫性疾病方面具有臨床療效。

方法：共招募了81名中國活動性和難治性狼瘡性腎炎患者。

結(jié)果：12個月的隨訪中，總生存率為95 % (77/81)?？偣灿?0.5 % (49/81) 的患者在12個月隨訪期間通過 MSCT達到腎臟緩解。

結(jié)論：異基因MSCT導(dǎo)致活動性狼瘡性腎炎患者在12個月隨訪內(nèi)腎臟緩解，證實其可作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法。

2016年7月15日，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院聯(lián)合綿陽市中心醫(yī)院皮膚性病科發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療狼瘡性腎炎的療效與機制的文章。

目的：觀察臍帶間充質(zhì)干細胞(h UC-MSC)移植對狼瘡性腎炎患者的臨床表現(xiàn)、血清因子變化,探討其療效和機制。

方法：隨機、雙盲、平行、安慰劑對照觀察12例LN患者,分為治療組,對照組.2組病人基礎(chǔ)治療相同,治療組病人在基礎(chǔ)治療上增加h UC-MSC治療.觀察治療前和治療后2、6月的臨床癥狀和不良反應(yīng)。

結(jié)果：2組患者癥狀和體征治療后2月、6個月均有改善,治療組緩解例數(shù)大于對照組。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療狼瘡性腎炎2組病人臨床癥狀和實驗室檢查,均有改善。

2017年，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院在國際期刊雜志《Annals of the Rheumatic Diseases》上發(fā)表了一篇關(guān)于A randomised double-blind, placebo-controlled trial of allogeneic umbilical cord-derived mesenchymal stem cell for lupus nephritis（同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎的隨機雙盲安慰劑對照試驗）的文章。

目的：探討人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSC）治療狼瘡性腎炎（LN）的療效，既往報道顯示人臍帶間充質(zhì)干細胞具有顯著的治療效果。

方法：18名WHOIII或IV級狼瘡性腎炎患者隨機分配接受人臍帶間充質(zhì)干細胞（劑量 2×10 ⁸細胞）或安慰劑治療。所有患者均接受標準免疫抑制治療，包括靜脈注射甲基潑尼松龍和環(huán)磷酰胺，隨后維持性口服潑尼松龍和霉酚酸酯。

結(jié)果：人臍帶間充質(zhì)干細胞組12名患者中有9名（75%）獲得緩解，安慰劑組6名患者中有5名（83%）獲得緩解。

2017年10月26日，貴州省人民醫(yī)院發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果觀察的文章。

目的：觀察間充質(zhì)干細胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果。

方法：回顧性選取2012年6月-2013年12月我院診治的經(jīng)腎穿證實為狼瘡性腎炎Ⅱ型-Ⅳ型,腎功能輕度受損的患者22例,分為對照組、MSCs聯(lián)合治療組、MMF組。

結(jié)果：隨訪12個月,治療3個月后三組患者尿蛋白、血清肌酐、尿素氮及疾病活動指數(shù)明顯下降、血清白蛋白、補體C3較前升高,且MSCs聯(lián)合治療組及對照組尿蛋白下降,血清白蛋白上升較MMF組明顯。

結(jié)論：間充質(zhì)干細胞聯(lián)合嗎替麥考酚治療狼瘡性腎炎在短期內(nèi)能快速降低尿蛋白,且對腎功能有一定保護作用,能明顯改善病情,復(fù)發(fā)率低,到目前為止未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng) 。

2018年6月7日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在國際期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal Stem Cells Control Complement C5 Activation by Factor H in Lupus Nephritis（間充質(zhì)干細胞通過狼瘡性腎炎中的因子H控制補體C5的激活）的文章。

研究證明：C5過度激活可能導(dǎo)致狼瘡性腎炎進展，而 MSCT通過分泌FH抑制C5激活，這為理解MSCT在治療狼瘡性腎炎中的治療效果提供了深刻的見解。

2019年3月3日，吉林大學(xué)第二醫(yī)院在期刊《BioMed Research International》上發(fā)表了一篇關(guān)于Xenogeneic Transplantation of Human Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells Alleviates Renal Injury and Reduces Inflammation in a Mouse Model of Lupus Nephritis（人類胎盤來源的間充質(zhì)干細胞異種移植可減輕狼瘡性腎炎小鼠模型的腎臟損傷并減少炎癥）的文章。

背景：人胎盤間充質(zhì)干細胞 (pMSC) 被認為是細胞治療的良好來源。

目的：是觀察移植人類胎盤來源的間充質(zhì)干細胞是否會影響狼瘡性腎炎 (LN) 易感MRL/lpr小鼠的治療。

方法：多次注射（在第16、18和20周齡）1× 10⁶人胎盤間充質(zhì)干細胞 。收集尿液以評估蛋白尿和尿肌酐水平。

結(jié)果：人胎盤間充質(zhì)干細胞 治療可減輕MRL/lpr小鼠24小時蛋白尿的嚴重程度，減少抗dsDNA抗體的產(chǎn)生，并改善腎臟病理變化。

結(jié)論：本研究證明了人胎盤間充質(zhì)干細胞對MRL/lpr小鼠腎臟損傷和炎癥的保護作用。

2020年2月4日，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于Efficacy of mesenchymal stem cells in animal models of lupus nephritis: a meta-analysis（間充質(zhì)干細胞在狼瘡性腎炎動物模型中的療效：薈萃分析）的文章。

背景：在臨床試驗中，間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎的有效性仍存在爭議。我們進行了一項薈萃分析，以評估MSC在小鼠狼瘡性腎炎治療中是否能取得良好的療效。

方法：共有28項研究符合納入標準。

結(jié)果：間充質(zhì)干細胞治療可降低 ds-DNA、ANA、Scr、BUN、蛋白尿和腎硬化評分，間充質(zhì)干細胞治療可獲得更高水平的白蛋白。

結(jié)論：研究證實，在納入薈萃分析的研究中，對狼瘡性腎炎動物模型進行間充質(zhì)干細胞治療可降低 ds-DNA、ANA、Scr、BUN、蛋白尿和腎硬化評分的水平，并且間充質(zhì)干細胞治療可獲得更高水平的白蛋白。

2021年2月19日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在國際期刊《Kidney Diseases》上發(fā)表了一篇關(guān)于An Update for Mesenchymal Stem Cell Therapy in Lupus Nephritis（狼瘡性腎炎間充質(zhì)干細胞治療的最新進展）的文章。

背景： MSC的靜脈移植可改善疾病癥狀，并已成為治療狼瘡性腎炎的潛在有益療法。

方法：狼瘡性腎炎患者中間充質(zhì)干細胞的功能缺陷以及間充質(zhì)干細胞在狼瘡性腎炎動物模型和患者治療中的應(yīng)用。

結(jié)果：同種異體MSC通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性免疫細胞和抑制Th1、Th17、T濾泡輔助細胞和B細胞反應(yīng)，抑制小鼠模型和狼瘡性腎炎患者的自身免疫并恢復(fù)腎功能。此外，MSC可以歸巢至腎臟并整合到腎小管細胞中，并分化為系膜細胞。

結(jié)論：使用間充質(zhì)干細胞治療嚴重SLE的臨床試驗結(jié)果無疑令人鼓舞。未來干細胞科學(xué)的進展有望為間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎開辟道路。

2022年3月10日，吉林大學(xué)第二醫(yī)院在國際期刊《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了一篇關(guān)于Immunomodulatory Activity of Mesenchymal Stem Cells in Lupus Nephritis: Advances and Applications（間充質(zhì)干細胞在狼瘡性腎炎中的免疫調(diào)節(jié)活性：進展和應(yīng)用）的文章。

文章研究表明間充質(zhì)干細胞可通過這些免疫功能在狼瘡性腎炎中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制自身免疫，改善腎臟病理，恢復(fù)狼瘡小鼠和狼瘡性腎炎患者的腎功能。就免疫細胞和細胞因子在狼瘡性腎炎發(fā)病機制中的作用以及間充質(zhì)干細胞在狼瘡性腎炎中免疫調(diào)節(jié)作用的研究進展作一綜述。

2023年3月，浙江省嘉興市嘉善縣第一人民醫(yī)院在國際期刊《Clinical and Investigative Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于Efficacy of Mesenchymal Stem Cell Therapy on Lupus Nephritis and Renal Function in Systemic Lupus Erythematosus: A Meta-Analysis（間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析）的文章。

目的：本薈萃分析的目的是確定間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞 (MSC) 移植治療對狼瘡性腎炎 (LN) 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 患者腎功能的療效。

方法：共納入12個研究，586例患者。

結(jié)果：MSC治療后12個月內(nèi)疾病活動性指標（包括SLEDAI和BILAG）顯著下降（P<0.05）。治療后腎功能和疾病控制的實驗室參數(shù)（包括估計的腎小球濾過率、肌酐、血尿素氮、補體C3、白蛋白和尿蛋白）也顯著改善。

結(jié)論：這是第一項針對間充質(zhì)干細胞對系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎患者腎功能影響的薈萃分析，結(jié)果顯示狼瘡性腎炎具有良好的安全性，且在改善狼瘡性腎炎疾病活動性和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎功能方面取得了令人鼓舞的效果。

2023年5月23日，南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院聯(lián)合南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院發(fā)布了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠期預(yù)后分析的文章。

目的：探討臍帶間充質(zhì)干細胞(UC-MSC)移植治療難治性狼瘡性腎炎(LN)的療效及遠期預(yù)后。

方法：選取接受臍帶間充質(zhì)干細胞治療的92例難治性狼瘡性腎炎患者為研究對象。

結(jié)果：92例難治性狼瘡性腎炎患者隨訪3年，共45例患者獲得持續(xù)腎臟緩解，總緩解率(完全緩解率和部分緩解率)為48.9%(45/92),其中完全緩解率為6.5%(6/92),部分緩解率為42.4%(39/92)。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細胞治療難治性狼瘡性腎炎具有良好的療效及遠期預(yù)后，其中基線eGFR水平低是影響療效的危險因素。

2023年6月16日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科正式迎來第一位入組華山醫(yī)院“人臍帶間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎的隨機盲態(tài)平行對照多中心研究”項目的受試者。這是華山醫(yī)院第一個獲得國家干細胞臨床研究資質(zhì)并正式開始入組患者的項目。

干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究進展

截止2024年8月12日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療狼瘡性腎炎臨床研究項目有14項。其中國內(nèi)項目占據(jù)6項。

國內(nèi)項目包括：

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院	Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Treatment for Lupus Nephritis (LN)（人類臍帶間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎 (LN)）
中國器官移植研究所	Effect of Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Lupus Nephritis（間充質(zhì)干細胞移植治療狼瘡性腎炎的療效）
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院	Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Refractory Lupus Nephritis（自體造血干細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎）
CytoMed 與北科	Phase 2 Study of Human Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cell for the Treatment of Lupus Nephritis (hUC-MSC-SLE)（人類臍帶間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎（hUC-MSC-SLE）的 2 期研究）
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院	The Study of Comparing the Efficacy and Safety of Human Umbilical Cord MSCs and Low-dose IL-2 in the Treatment of LN（人臍帶MSCs與低劑量IL-2治療狼瘡性腎炎的療效及安全性比較研究）
南京醫(yī)科大學(xué)	Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Refractory Systemic Lupus Erythematosus (SLE)（間充質(zhì)干細胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)）

干細胞治療狼瘡性腎炎的安全性

根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究，間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療狼瘡性腎炎的副作用相對較少，大多數(shù)患者在治療過程中未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。在一些干細胞治療狼瘡性腎炎的研究中，治療組患者出現(xiàn)了一些輕微寒戰(zhàn)、過敏、發(fā)熱、惡心嘔吐、胸悶等不良反應(yīng)，但24小時后都基本痊愈。

總的來說，干細胞治療狼瘡性腎炎在一些臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性。在接受干細胞治療前，患者應(yīng)與醫(yī)生充分討論潛在的風(fēng)險和好處，并進行密切的監(jiān)測和管理。

結(jié)論

干細胞治療為狼瘡性腎炎患者提供了一種新的治療選擇，有望改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。未來，隨著技術(shù)的成熟和臨床試驗的推進，干細胞治療有望成為狼瘡性腎炎治療的重要手段。

本綜述認為，目前干細胞移植治療狼瘡性腎炎的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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