通過(guò)釋放可再生β細(xì)胞和精準(zhǔn)基因編輯的潛力，研究人員的目標(biāo)是徹底改變糖尿病護(hù)理并使我們更接近1型糖尿病的功能性治愈。

最近發(fā)表在《自然評(píng)論內(nèi)分泌學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員研究了1型糖尿病（T1DM）的細(xì)胞替代療法的進(jìn)展，重點(diǎn)是生成可補(bǔ)充的β細(xì)胞、改進(jìn)移植方法以及解決與免疫調(diào)節(jié)和臨床應(yīng)用相關(guān)的挑戰(zhàn)。

關(guān)鍵點(diǎn)

• 干細(xì)胞衍生的胰島已成為1型糖尿病 (T1DM) 移植的可行可再生細(xì)胞來(lái)源。盡管這些細(xì)胞正在臨床環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試，但在細(xì)胞安全性、成分和功能方面仍有待解決的挑戰(zhàn)。
• 可再生β細(xì)胞的基因工程可以降低免疫原性、降低代謝需求并增強(qiáng)耐缺氧性。然而，對(duì)β細(xì)胞性能的影響需要進(jìn)一步闡明。
• 通過(guò)原位遞送免疫調(diào)節(jié)分子和佐劑細(xì)胞進(jìn)行局部免疫調(diào)節(jié)正在成為一種有前途的方法，可以消除β細(xì)胞移植中全身免疫抑制的需要。
• 目前的臨床前結(jié)果表明，可回收皮下部位的免疫保護(hù)胰島細(xì)胞移植可以在無(wú)需全身免疫抑制的情況下恢復(fù)正常血糖至少1年或更長(zhǎng)時(shí)間。
• 盡管新技術(shù)具有巨大潛力，但干細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)必須務(wù)實(shí)地專(zhuān)注于產(chǎn)生不僅有效、安全，而且還符合患者現(xiàn)實(shí)生活動(dòng)態(tài)和醫(yī)療保健系統(tǒng)能力的療法。

背景

全球有875萬(wàn)人患有1型糖尿病，其中約152萬(wàn)名患者年齡在20歲以下。1型糖尿病是由胰腺β細(xì)胞的自身免疫性破壞、隨之而來(lái)的胰島素不足和慢性高血糖引起的。雖然血糖監(jiān)測(cè)和胰島素劑量有助于控制疾病，但實(shí)現(xiàn)最佳血糖控制仍然具有挑戰(zhàn)性。

胰島或β細(xì)胞移植提供了一種潛在的治療方法，但面臨著諸如供體有限、細(xì)胞植入不良以及需要終生免疫抑制等挑戰(zhàn)。當(dāng)前的研究重點(diǎn)是改善細(xì)胞輸送、尋找替代細(xì)胞來(lái)源和減少對(duì)免疫抑制的依賴。

在本綜述中，研究人員討論了1型糖尿病細(xì)胞移植的最新進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注β細(xì)胞生成、輸送技術(shù)、免疫調(diào)節(jié)、相關(guān)動(dòng)物模型以及這些療法的臨床轉(zhuǎn)化。

可再生胰島細(xì)胞來(lái)源

供體胰島的有限可用性推動(dòng)了干細(xì)胞衍生胰島作為T(mén)1DM治療的可再生來(lái)源的發(fā)展。這些由人類(lèi)多能干細(xì)胞 (hPSC) 產(chǎn)生的胰島在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的前景，但仍面臨功能不成熟、轉(zhuǎn)錄身份問(wèn)題以及無(wú)法控制 β、α和δ細(xì)胞比例的挑戰(zhàn)。

在體外分化過(guò)程中，大量細(xì)胞可能會(huì)獲得不想要的身份，類(lèi)似于產(chǎn)生血清素的腸嗜鉻細(xì)胞，這使它們?cè)?T1DM治療中的應(yīng)用變得復(fù)雜。雖然體內(nèi)移植可以增強(qiáng)這些細(xì)胞的功能，但優(yōu)化體外生產(chǎn)過(guò)程并確保安全性（特別是對(duì)于可能形成腫瘤的未定型細(xì)胞類(lèi)型和確保遺傳穩(wěn)定性）仍然至關(guān)重要?？蓴U(kuò)展制造、表征方案和冷凍保存方面的進(jìn)步對(duì)于這些療法的臨床采用和可及性至關(guān)重要。

細(xì)胞遞送策略

用于治療T1DM的胰島移植涉及微囊化和大囊化等策略，以保護(hù)胰島細(xì)胞并增強(qiáng)其功能。微囊技術(shù)將細(xì)胞包裹在凝膠狀的微球中，允許營(yíng)養(yǎng)交換，同時(shí)保護(hù)細(xì)胞免受免疫攻擊。

然而，炎癥和纖維化過(guò)度生長(zhǎng)等問(wèn)題會(huì)影響細(xì)胞的長(zhǎng)期存活。大膠囊技術(shù)以可回收的單位提供更大劑量的細(xì)胞，但面臨氧氣供應(yīng)和纖維化的問(wèn)題。開(kāi)放式裝置和支架旨在利用同步植入-移植法、脫細(xì)胞組織支架和三維打印結(jié)構(gòu)等方法，使移植物直接血管化，以改善整合和功能。

此外，還探索了預(yù)血管化系統(tǒng)，以便在細(xì)胞移植前建立血管網(wǎng)絡(luò)，提高細(xì)胞存活率并減少免疫反應(yīng)。 盡管有這些創(chuàng)新，但確保封裝裝置內(nèi)氧氣、葡萄糖和胰島素的充分傳質(zhì)以及管理移植體大小和免疫保護(hù)仍是重大障礙。

雖然這些方法前景看好，但在實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期療效、最大限度地減少免疫排斥以及優(yōu)化移植細(xì)胞的氧氣和營(yíng)養(yǎng)輸送方面仍存在挑戰(zhàn)。

替代免疫保護(hù)方法

β細(xì)胞替代面臨著不同于非自身免疫性疾病的挑戰(zhàn)，主要是因?yàn)樾枰A(yù)防自身免疫復(fù)發(fā)。目前的免疫抑制療法是有效的，但有嚴(yán)重的副作用，包括器官毒性和感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

新興策略側(cè)重于更有針對(duì)性、毒性更小的免疫調(diào)節(jié)。這些包括基于生物材料的局部藥物輸送、胰島與免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的共同輸送，以及通過(guò)先進(jìn)的基因編輯技術(shù)降低胰島移植物免疫原性。

生物材料可以將免疫調(diào)節(jié)藥物直接輸送到移植部位，而與間充質(zhì)干細(xì)胞等細(xì)胞的共同輸送可以提高胰島的存活率。

基因編輯技術(shù)（例如 CRISPR-Cas9）正被用于通過(guò)敲除免疫原性標(biāo)記或過(guò)度表達(dá)保護(hù)信號(hào)來(lái)設(shè)計(jì)低免疫胰島移植物。然而，這些基因改造的長(zhǎng)期影響仍不確定，而且關(guān)于這些改造細(xì)胞可能逃避免疫的安全性問(wèn)題仍然存在。

動(dòng)物模型

動(dòng)物模型支持細(xì)胞移植策略和免疫調(diào)節(jié)干預(yù)措施的開(kāi)發(fā)。免疫功能低下的模型（主要使用小鼠）可用于研究人類(lèi)胰島移植而不會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)。相比之下，免疫功能正常的模型（例如大鼠、豬和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物 (NHP)）可以更好地模擬人類(lèi)免疫反應(yīng)，這對(duì)于評(píng)估炎癥和免疫保護(hù)策略至關(guān)重要。

人源化模型結(jié)合了人類(lèi)免疫成分，為評(píng)估β細(xì)胞移植物和治療干預(yù)措施的免疫原性提供了獨(dú)特的平臺(tái)，盡管存在移植物抗宿主病和較短的實(shí)驗(yàn)時(shí)間等限制。

豬由于與人類(lèi)的生理相似性而為胰島移植提供了見(jiàn)解，而NHP則是一種有價(jià)值的轉(zhuǎn)化模型，有助于了解免疫反應(yīng)并開(kāi)發(fā)新的免疫抑制策略。這些模型共同促進(jìn)了對(duì)T1DM治療干預(yù)措施的全面評(píng)估。

臨床轉(zhuǎn)化

統(tǒng)一臨床前測(cè)試協(xié)議對(duì)β細(xì)胞替代療法的開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。干細(xì)胞衍生β細(xì)胞的特征描述應(yīng)包括成分和功能評(píng)估。

最初的嚙齒動(dòng)物研究必須評(píng)估細(xì)胞輸送和免疫反應(yīng)，并在更大的動(dòng)物模型中進(jìn)一步驗(yàn)證。

β細(xì)胞替代產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)涉及可再生細(xì)胞來(lái)源、有效遞送和免疫排斥預(yù)防。我們的目標(biāo)是研制出一種安全、可重復(fù)的產(chǎn)品，在沒(méi)有全身免疫抑制的情況下，恢復(fù)血糖控制達(dá)十年以上。

結(jié)論與展望

總之，干細(xì)胞治療1型糖尿病已取得重大進(jìn)展，干細(xì)胞衍生胰島顯示出臨床應(yīng)用的前景。 然而，與細(xì)胞組成、功能成熟度和長(zhǎng)期安全性相關(guān)的挑戰(zhàn)仍是重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域。通過(guò)整合互補(bǔ)技術(shù)，合作聯(lián)盟正在加速取得進(jìn)展。

可再生β細(xì)胞來(lái)源、基因編輯技術(shù)和皮下移植方法的創(chuàng)新旨在改善細(xì)胞輸送、免疫調(diào)節(jié)和患者療效。 我們的目標(biāo)是開(kāi)發(fā)一種廣泛適用、切實(shí)可行、易于獲得的治療方法，以改善T1DM患者的生活質(zhì)量。

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