盡管經(jīng)過(guò)100年的研究，1型糖尿病仍無(wú)法治愈，但供體和干細(xì)胞衍生的同種異體胰島可能是答案，但卻受到監(jiān)管阻力的阻礙。

芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)療中心有一支團(tuán)隊(duì)隨時(shí)待命，全天候24小時(shí)接收已故捐獻(xiàn)者的胰腺，并將其加工成分離的胰島，然后注入1型糖尿病患者體內(nèi)。結(jié)果令人震驚。一些十多年前接受過(guò)同種異體胰島移植的患者至今仍無(wú)法使用胰島素。

治療1型糖尿病的細(xì)胞療法在哪里？

芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科教授兼胰腺和胰島移植項(xiàng)目主任醫(yī)學(xué)博士Piotr Witkowski表示：“那些在小時(shí)候患上糖尿病、完全不知道沒(méi)有糖尿病的生活會(huì)怎樣的人，在得知可以停止使用胰島素后，都欣喜若狂，難以置信?！?/p>

然而，對(duì)于美國(guó)約200萬(wàn)1型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，這種看似廣泛適用、簡(jiǎn)便易行且非侵入性的治療方法每年只使用幾次。而且，1型糖尿病患者并沒(méi)有像2型糖尿病患者一樣，因semaglutide（Ozempic）和tirzepatide（Mounjaro）而得到福音。相反，1型糖尿病患者仍未痊愈，必須通過(guò)每日注射、胰島素泵或胰島素自動(dòng)給藥系統(tǒng)終生服用胰島素。這種情況已經(jīng)持續(xù)了一個(gè)多世紀(jì)。

胰島移植是藥物嗎？

20世紀(jì)80年代末和90年代初，阿爾伯塔大學(xué)的一組研究人員開(kāi)發(fā)了從已故捐獻(xiàn)者身上移植同種異體胰島的技術(shù)，該技術(shù)于2000年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

這并不是最復(fù)雜的方案：將捐獻(xiàn)的胰腺切成小塊，輕輕地用酶分離成小細(xì)胞簇，離心分離細(xì)胞，然后準(zhǔn)備注射。這會(huì)在移植接受者體內(nèi)產(chǎn)生胰島簇，從而重建門(mén)靜脈的血管。

從2000年到2014年，美國(guó)一直在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以證明死者供體來(lái)源的胰島移植是安全有效的。在長(zhǎng)達(dá)14年的努力接近尾聲時(shí)，美國(guó)食品及藥物管理局的立場(chǎng)是，異體胰島移植需要通過(guò)已獲批準(zhǔn)的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）才能獲得批準(zhǔn)。

因此，維特科夫斯基等人建議，器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)、器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)以及衛(wèi)生資源和服務(wù)管理局應(yīng)該對(duì)人類胰島進(jìn)行監(jiān)管，其監(jiān)管途徑應(yīng)與美國(guó)目前對(duì)其他人體器官的監(jiān)管途徑類似。然而，F(xiàn)DA一直拒絕這些提議，主要原因是對(duì)于由死亡捐獻(xiàn)者制成的胰島是否應(yīng)被視為器官或可制造的藥物存在分歧。

維特科夫斯基不同意這種觀點(diǎn)，而且他并不是唯一一個(gè)認(rèn)為來(lái)自尸體捐贈(zèng)者的胰島可以作為器官的人。

領(lǐng)導(dǎo)Imagine Pharma胰島項(xiàng)目的Rita Bottino博士同意Witkowski的觀點(diǎn)，認(rèn)為胰島與移植器官具有許多共同特征，例如它們?cè)谌梭w內(nèi)自然存在、無(wú)需制造、結(jié)構(gòu)保存完好、能夠融入接受者的血管系統(tǒng)。

博蒂諾解釋說(shuō)：“如果單獨(dú)培養(yǎng)單個(gè)胰腺β胰島細(xì)胞，它們甚至不能產(chǎn)生良好的胰島素。它們必須與其他細(xì)胞協(xié)同工作，形成一個(gè)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。我們將這些微型器官交給病人，因此我們實(shí)際上并不制造任何東西。它們有別于疫苗、藥片和化學(xué)品等藥物實(shí)體。它們是微型器官”。

重要的是，來(lái)自已故捐獻(xiàn)者的同種異體胰島與任何其他移植器官的行為相似，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法承受零度以下的溫度，只能在室溫下保存很短的時(shí)間。此外，用于移植的胰島和器官不能儲(chǔ)存在商業(yè)器官庫(kù)中，需要有效力證書(shū)，并且只能根據(jù)成功的臨床結(jié)果在移植后評(píng)估其有效性。

因此，器官移植項(xiàng)目，而不是制造商，對(duì)胰島移植的成功負(fù)有責(zé)任。此外，由于人類胰島與器官一樣，本質(zhì)上是多種多樣的，因此它們不能像藥物一樣標(biāo)準(zhǔn)化。

“自2014年以來(lái)，我們一直處于迷茫之中，因?yàn)槲覀儞碛锌梢允褂玫寞煼ǎ@種療法并沒(méi)有被美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)為藥物，維特科夫斯基說(shuō)?！蓖N異體胰島移植正在發(fā)揮作用，保險(xiǎn)公司愿意支付，但他們不能支付未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物。

新一代1型糖尿病療法

維特科夫斯基似乎是美國(guó)最后一批從事1型糖尿病胰島移植手術(shù)的人之一。他已經(jīng)獲得了一些資金，幫助他向BLA邁進(jìn)，盡管這使他每年只能做大約20例手術(shù)。但這并不意味著維特科夫斯基等人開(kāi)發(fā)1型糖尿病療法的工作已經(jīng)完全停滯，相反，它正開(kāi)始蓬勃發(fā)展。

去年，一個(gè)團(tuán)隊(duì)終于突破了美國(guó)食品及藥物管理局對(duì)異體胰島細(xì)胞療法的要求。CellTrans遵照美國(guó)食品及藥物管理局的要求，成功獲得了Lantidra?治療1型糖尿病的批準(zhǔn)。

然而，Lantidra也并非沒(méi)有問(wèn)題。從捐贈(zèng)的胰腺組織中提取的胰島β細(xì)胞被移植到成年患者的肝臟中，這些患者在接受強(qiáng)化胰島素治療后血糖仍會(huì)急劇波動(dòng)。在對(duì)30名接受一至三次輸注的參與者進(jìn)行的臨床研究中，有21人至少在一年內(nèi)不需要額外的胰島素，其中11人在五年多的時(shí)間里一直不需要胰島素。

不過(guò)，Lantidra似乎不會(huì)在短期內(nèi)壟斷1型糖尿病市場(chǎng)，尤其是在獲得BLA批準(zhǔn)一年后，患者仍無(wú)法獲得這種藥物。

另一種不同的方法是完全放棄人體捐獻(xiàn)和移植的環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)而采用更久經(jīng)考驗(yàn)的細(xì)胞療法。近年來(lái)，從干細(xì)胞中提取、在實(shí)驗(yàn)室中培育胰島的方法受到了廣泛關(guān)注，盡管這種方法無(wú)疑成本更高、更復(fù)雜，而且可能更有利可圖。

2021年10月，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首家基于CRISPR技術(shù)的療法提供商頂點(diǎn)制藥公司（Vertex Pharmaceuticals）成為頭條新聞，因?yàn)?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#026aa7" class="has-inline-color">該公司披露，一名1型糖尿病患者的異體干細(xì)胞（VX-880）已完全分化為可產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞。

Vertex公司的一位發(fā)言人告訴Inside Precision Medicine：“Vertex公司已經(jīng)有效地破解了按需制造完全分化胰島細(xì)胞的密碼，這種細(xì)胞在早期臨床結(jié)果中顯示出了療效，并且可以擴(kuò)大規(guī)模以滿足需求”。

2022年5月，在兩名患者死亡后，F(xiàn)DA暫停了VX-880的I/II期臨床研究，最初的承諾似乎好得不像真的。然而，F(xiàn)DA在2022年7月解除了監(jiān)管暫停，因?yàn)閷彶轱@示研究暫停是 “協(xié)議指定的”，而且死亡與正在研究的治療 “無(wú)關(guān)”。

2024年6月21日，Vertex宣布正在進(jìn)行的VX-880治療1型糖尿病的1/2期研究取得積極結(jié)果，并于美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)第84屆科學(xué)會(huì)議上發(fā)表。

• 所有12名接受單次輸注全劑量VX-880的患者均在第90天內(nèi)表現(xiàn)出胰島細(xì)胞植入和葡萄糖反應(yīng)性胰島素產(chǎn)生
• 所有患者均達(dá)到ADA推薦的目標(biāo)HbA1c水平<7.0%且>70%時(shí)間處于范圍內(nèi) (70-180mg/dL)，12名患者中有11名減少或停止使用外源性胰島素
• 3名患者經(jīng)過(guò)至少12個(gè)月的隨訪，因此可評(píng)估，達(dá)到了消除嚴(yán)重低血糖事件 (SHE) 的主要終點(diǎn)（HbA1c<7.0%）和胰島素依賴性的次要終點(diǎn)
• 隨著公司向關(guān)鍵發(fā)展階段邁進(jìn)，試驗(yàn)范圍擴(kuò)大到招募約37名參與者

這些更新的數(shù)據(jù)涉及12名在試驗(yàn)B部分和C部分接受單次輸注全劑量治療的患者，與之前報(bào)告的VX-880試驗(yàn)的積極結(jié)果一致，并加強(qiáng)了這種療法的變革潛力。

抑制移植物排斥反應(yīng)或?qū)σ葝u進(jìn)行免疫保護(hù)

無(wú)論采用哪種異基因方法，無(wú)論是來(lái)自已故患者還是干細(xì)胞，移植物排斥反應(yīng)的問(wèn)題依然存在，目前主要有兩種方法：免疫保護(hù)性封裝和免疫抑制。

Vertex公司利用VX264，將其從干細(xì)胞中提取的完全分化的胰島細(xì)胞放入一個(gè)類似膠囊的裝置中，通過(guò)手術(shù)植入體內(nèi)，保護(hù)胰島細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的侵害。

Vertex公司使用的免疫保護(hù)裝置（由Viacyte公司首創(chuàng)）并不是全新的想法，一些生物制藥公司和研究人員已經(jīng)進(jìn)行了探索，其中包括加拿大生物技術(shù)公司Sernova，該公司正在開(kāi)發(fā)一種免疫保護(hù) “細(xì)胞袋系統(tǒng)”，用于治療各種慢性疾病，如1型糖尿病。

一年前，Sernova公司公布了他們正在進(jìn)行的1/2期臨床試驗(yàn)的首批患者數(shù)據(jù)，首批完成方案定義的胰島移植的五名患者在六到三十八個(gè)月的時(shí)間里實(shí)現(xiàn)了胰島素獨(dú)立。

Eledon Pharmaceuticals公司采用了更為傳統(tǒng)的方法，通過(guò)免疫抑制來(lái)解決宿主-移植物排斥反應(yīng)。雖然Eledon公司的主要業(yè)務(wù)是腎移植，但該公司于2024年1月宣布，由研究者主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)的第一位參與者接受了胰島細(xì)胞移植，并正在接受其新型免疫抑制方案的治療，其中包括該公司的新型抗CD40L抗體tegoprubart。

人體臨床試驗(yàn)和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物臨床前研究表明，Tegoprubart有可能提供更好的療效和更高的安全性，包括減少與降鈣素抑制劑等標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑相關(guān)的致糖尿病副作用。Tegoprubart目前正處于利用人體尸體細(xì)胞進(jìn)行胰島細(xì)胞移植的二期臨床試驗(yàn)階段。

“Tegoprubart可作為胰島細(xì)胞移植技術(shù)的輔助療法，包括來(lái)自豬的細(xì)胞（異種移植）、使用或不使用隱形技術(shù)的人造細(xì)胞，以及與封裝袋等給藥裝置的組合，”Gros告訴《精準(zhǔn)醫(yī)療》（Inside Precision Medicine）。”

因此，我們相信tegoprubart是充分釋放胰島細(xì)胞移植作為1型糖尿病功能性療法潛力的關(guān)鍵。

基因組編輯角度稀缺

基于基因編輯的1型糖尿病療法的開(kāi)發(fā)，無(wú)論是自體編輯方法還是體內(nèi)編輯方法，都幾乎沒(méi)有引起任何熱議。

對(duì)于后者，除了在小鼠身上進(jìn)行試驗(yàn)外，還沒(méi)有其他研究更進(jìn)一步。

2022年，澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所（Garvan Institute of Medical Research）掀起了最大的浪潮，該研究所宣布，一項(xiàng)使用腺相關(guān)病毒（AAV）的體內(nèi)基因治療計(jì)劃已獲得資助和批準(zhǔn)，可以開(kāi)始臨床試驗(yàn)。該療法名為GARV-AAV2-A20，是基于加文研究所移植免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Shane Grey博士的研究成果。

他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種名為A20的關(guān)鍵蛋白，這種蛋白與炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)。這種蛋白質(zhì)可用于基因工程胰島細(xì)胞，減緩或阻止免疫系統(tǒng)的損害。關(guān)于GARV-AAV2-A20的最新消息稱，”將于2024年中期通過(guò)阿德萊德皇家醫(yī)院招募患者”。

抗原呈遞細(xì)胞（白色）上的CD40（粉色）與免疫細(xì)胞上的CD40L（紫色）相互作用，導(dǎo)致克隆擴(kuò)增、抗體產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子分泌，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)。Tegoprubart（未顯示）靶向CD40L，以抑制與CD40的相互作用，從而控制移植引起的免疫反應(yīng)。

基因編輯干細(xì)胞療法的最新進(jìn)展發(fā)生在今年早些時(shí)候，Vertex公司與CRISPR Therapeutics公司就基因編輯干細(xì)胞衍生細(xì)胞療法治療1型糖尿病分道揚(yáng)鑣。下一代前景藥物和VCTX210（初始候選藥物）均于2022年開(kāi)始臨床試驗(yàn)。

一旦完成退出，CRISPR將完全擁有這些資產(chǎn)，它打算在沒(méi)有Vertex協(xié)助的情況下，繼續(xù)進(jìn)行下一代候選藥物（現(xiàn)名CTX211）的I期臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)計(jì)劃于2025年完成。

Vertex公司在這一領(lǐng)域的基因編輯工作還沒(méi)有全部結(jié)束，但它不必通過(guò)基因組工程策略直接治療1型糖尿病。Vertex公司確實(shí)有一個(gè)低免疫細(xì)胞計(jì)劃，該計(jì)劃涉及使用CRISPR-Cas9對(duì)VX-880和VX-264計(jì)劃中使用的相同干細(xì)胞衍生、完全分化的胰島進(jìn)行基因編輯，使細(xì)胞不受免疫系統(tǒng)的影響。

該計(jì)劃正處于研究階段。當(dāng)被問(wèn)及Vertex公司是否有針對(duì)1型糖尿病的基因療法時(shí)，該發(fā)言人表示：”Vertex公司目前正在開(kāi)發(fā)針對(duì)1型糖尿病的細(xì)胞療法。

對(duì)干細(xì)胞治療1型糖尿病正確基因療法的探索仍在繼續(xù)，首先是如何對(duì)體內(nèi)某些細(xì)胞進(jìn)行重新編程，使其能夠制造胰島素，而不會(huì)出現(xiàn)免疫系統(tǒng)反應(yīng)。

但現(xiàn)在看來(lái)，1型糖尿病領(lǐng)域的下一個(gè)批準(zhǔn)最有可能不是基于基因編輯，而是基于未經(jīng)修飾的異源干細(xì)胞衍生胰島。

不管誰(shuí)先出手，身為Vertex、Sernova和Eledon顧問(wèn)的Witkowski都將參與其中。雖然他可能無(wú)法獲得已故捐贈(zèng)者異體胰島移植的批準(zhǔn)，但維特考斯基正竭盡全力推進(jìn)所有胰島細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)，以確保1型糖尿病患者獲得治療，甚至治愈，從而挽救和改變他們的生命。

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