概述：神經(jīng)退行性疾病 (ND) 是影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一系列臨床病癥。目前尚無治愈方法，治療主要集中在減緩病情進展或緩解癥狀。
使用來自不同來源的各種細(xì)胞類型的細(xì)胞療法正在作為針對多種神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗進行。它們包括神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞，以及源自胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞。在這篇綜述中，我們列出了神經(jīng)干細(xì)胞移植療法在神經(jīng)退行性疾病的的臨床試驗列表，其中包括33項使用神經(jīng)干祖細(xì)胞的試驗、8項使用分化神經(jīng)細(xì)胞的試驗以及7項ND中涉及非神經(jīng)細(xì)胞的109項試驗。一些早期臨床試驗顯示了令人鼓舞的結(jié)果，需要在隨機環(huán)境中進行進一步研究。然而，考慮到試驗的相對成本以及罕見疾病的情況，這樣的決定性試驗可能是不可能的。
神經(jīng)系細(xì)胞移植可通過多種機制產(chǎn)生臨床益處，例如：（1）與內(nèi)源性微環(huán)境協(xié)同作用，上調(diào)固有細(xì)胞增殖或神經(jīng)保護，增強移植組織的整體再生能力；（2）融入內(nèi)源性宿主網(wǎng)絡(luò)，替代相關(guān)細(xì)胞/損傷細(xì)胞并形成功能性突觸。因此，本綜述的重點是詳細(xì)介紹使用NSCs和神經(jīng)系細(xì)胞治療ND的最新臨床試驗。涉及其他來源干細(xì)胞的臨床試驗也已列出，但未詳述。
方法
對于每種疾病，搜索疾病名稱（帕金森氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、亨廷頓病、黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、阿爾茨海默病、脊髓小腦性共濟失調(diào)、路易體癡呆、額顳葉變性、多系統(tǒng)萎縮）、神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和細(xì)胞治療均在ClinicalTrials.gov上進行。討論了使用神經(jīng)譜系細(xì)胞進行細(xì)胞治療的疾病。它們也將列在表中，然后是每種疾病類型的非神經(jīng)譜系細(xì)胞臨床試驗。為此目的，僅包括干預(yù)性研究而不包括觀察性研究。已終止、撤回、暫停或未知（已完成日期但狀態(tài)超過2年未驗證）的研究被排除在外。同樣，本研究中省略了未在ClinicalTrials.gov中注冊的研究。
神經(jīng)干細(xì)胞與帕金森病
帕金森病是一種慢性ND，其特征是黑質(zhì)中多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的進行性喪失。表現(xiàn)為運動遲緩、震顫、姿勢不穩(wěn)和肌肉強直等運動障礙。早期可以使用左旋多巴、多巴胺激動劑和單胺氧化酶抑制劑等藥物有效治療，但這些藥物無法阻止?jié)撛诘纳窠?jīng)退行性變。迄今為止，尚無可逆轉(zhuǎn)疾病進程的治療方法。
自80年代末以來，多個研究小組將人類胎兒腹側(cè)中腦 (fVM) 組織移植到PD患者的尾狀核和殼核中，從而使PD癥狀得到一定程度的改善。對fVM移植人體臨床試驗的進一步分析表明，各種參數(shù)都有臨床改善，對于病程較短的輕度PD患者來說，效果最佳。然而，這種移植物與運動障礙的發(fā)生有關(guān)， 推測是由于捐贈的移植物中存在血清素能細(xì)胞。
韓等人在一本書的章節(jié)中總結(jié)了胎兒腦源性神經(jīng)干細(xì)胞移植到帕金森病患者的早期試驗的臨床結(jié)果。與患者（在12個月到24年之間觀察，13項試驗中有11項觀察到癥狀改善，12項試驗中有3項報告有運動障礙。此外，移植物存活率較低，因此每位患者需要多個供體。隨著DA神經(jīng)元分化方案的進步，DA神經(jīng)元可以從各種細(xì)胞來源（ESC、iPSC和MSC）中分化出來，這些更加明確和分化的細(xì)胞群、更加同質(zhì)化導(dǎo)致了新一波的細(xì)胞倡議PD患者的移植。
延伸閱讀：拜耳表示神經(jīng)元干細(xì)胞療法治療帕金森?。菏讉€1期臨床試驗取得積極結(jié)果
ClinicalTrials.gov上列出了18項試驗，其中4項是神經(jīng)譜系試驗，直接輸送到大腦中（表1）。有1項試驗利用沃頓膠 (WJ) MSC通過體外分化衍生的NSC (NCT03684122)。間充質(zhì)干細(xì)胞的多能特性使其能夠分化成多種細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和其他神經(jīng)元細(xì)胞。與未分化的WJ-MSC相比，分化為NSC的WJ-MSC被發(fā)現(xiàn)具有增強的治療潛力。這些NSC保留了其免疫調(diào)節(jié)特性，同時顯示出神經(jīng)外胚層特征。
還有另外2項使用神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 的臨床試驗（NCT03309514和 NCT01329926），但均因資金不足而被撤回。另外3項研究涉及分化的神經(jīng)細(xì)胞，特別是含有雪旺細(xì)胞的周圍神經(jīng)移植物，以及從人胚胎干細(xì)胞分化而來的DA神經(jīng)元。兩項將自體周圍神經(jīng)移植物直接植入黑質(zhì)的試驗表明，其安全、可行且具有臨床獲益。使用周圍神經(jīng)移植物的挑戰(zhàn)在于它們含有異質(zhì)的細(xì)胞類型群。雖然它已被證明可行且安全，但其功效仍有待更多數(shù)據(jù)。
| 序號 | 疾病 | 贊助 | 細(xì)胞類型 | 路線 | 細(xì)胞劑量 | 計劃參加者 | 年 | 階段 | 臨床試驗 ＃ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 帕金森綜合癥 | 克雷格·范·霍恩 | 自體周圍神經(jīng)移植 | 植入黑質(zhì) | 沒有提到 | 8 | 2012年 | na | NCT01833364 |
| 2 | 帕金森綜合癥 | 克雷格·范·霍恩 | 自體周圍神經(jīng)移植 | 植入黑質(zhì) | 沒有提到 | 70 | 2015年 | 1 | NCT02369003 |
| 3 | 帕金森綜合癥 | 約旦大學(xué) | 同種異體 WJSC 及其衍生 NSC | MSC（IV、IT）、NSC（IT） | 用于 iv 的 MSC (120-180 M)、用于 IT 的 MSC (240-260 M)、NSC (24-36 MM) | 10 | 2018年 | 1/2 | NCT03684122 |
| 4 | 晚期帕金森病 | 藍石療法 | ESC 衍生的多巴胺神經(jīng)元 (MSK-DA01) | 手術(shù)移植到殼核 | 沒有提到 | 12 | 2021年 | 1 | NCT04802733 |
| 5 | 帕金森綜合癥 | 骨科和再生醫(yī)學(xué)基金會 | 同種異體UC-MSC | 靜脈注射 | 100M | 20 | 2011年 | 1 | NCT05152394 |
| 6 | 神經(jīng)退行性疾病 | 艾略特·蘭德 | 自體脂肪來源的基質(zhì)血管部分 | 靜脈注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和軟組織注射。 | 沒有提到 | 3000 | 2013年 | na | NCT01953523 |
| 7 | 中風(fēng)/TBI/帕金森/ALS/阿爾茨海默/癡呆 | MD干細(xì)胞 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射和鼻內(nèi)注射 | 沒有提到 | 500 | 2016年 | na | NCT02795052 |
| 8 | TBI/阿爾茨海默病/癡呆/帕金森癡呆/晚期腦病 | MD干細(xì)胞 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射和鼻內(nèi)注射 | 沒有提到 | 100 | 2018年 | na | NCT03724136 |
| 9 | 帕金森綜合癥 | 德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心 | 同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射 | 1、3、6 和 10 M/kg | 20 | 2017年 | 1 | NCT02611167 |
| 10 | 帕金森綜合癥 | 德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心 | 同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射 | 20和30M/KG | 45 | 2020年 | 2a | NCT04506073 |
| 11 | 帕金森綜合癥 | 白俄羅斯研究生教育醫(yī)學(xué)院 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射和鼻內(nèi)注射 | IV(0.5-2 M/kg)，鼻內(nèi)(5-12.6M) + IV(10-50 M) | 50 | 2017年 | 2,3 | NCT04146519 |
| 12 | 帕金森綜合癥 | 河北新賽生物醫(yī)藥科技有限公司 | MSC | 靜脈注射 | 10-20M | 20 | 2018年 | 1 | NCT03550183 |
| 13 | 多系統(tǒng)萎縮/帕金森癥 | 印度尼西亞大學(xué) | 自體脂肪 MSC、同種異體 UC MSC | 鞘內(nèi) | 脂肪 MSC (100M)、上皮 MSC (100M) | 15 | 2020年 | na | NCT04876326 |
| 14 | 帕金森綜合癥 | 上海東方醫(yī)院 | 人羊膜上皮干細(xì)胞 | 側(cè)腦室立體定向植入 | 50公尺 | 3 | 2020年 | 1 | NCT04414813 |
| 15 | 帕金森綜合癥 | 上海東方醫(yī)院 | 人羊膜上皮干細(xì)胞 | 側(cè)腦室立體定向植入 | 50公尺 | 12 | 2022年 | 1 | NCT05435755 |
| 16 | 帕金森綜合癥 | 希望生物科學(xué)干細(xì)胞研究基金會 | 同種異體脂肪來源的 MSC (HB-adMSC) | 靜脈注射 | 沒有提到 | 60 | 2021年 | 2 | NCT04995081 |
| 17 號 | 帕金森綜合癥 | 希望生物科學(xué)干細(xì)胞研究基金會 | 自體脂肪來源的 MSC (HB-adMSC) | 靜脈注射 | 沒有提到 | 24 | 2021年 | 2 | NCT04928287 |
| 18 | 特發(fā)性帕金森病 | 臺灣線粒體應(yīng)用科技股份有限公司 | 自體脂肪來源的 MSC（Mitocell） | 立體定向紋狀體內(nèi)植入 | 60M和200M | 9 | 2022年 | 1 | NCT05094011 |
神經(jīng)干細(xì)胞與肌萎縮側(cè)索硬化癥
肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種進行性運動神經(jīng)元疾病，影響皮質(zhì)、腦干和脊髓的運動神經(jīng)元，全球發(fā)病率為每10萬人中2-3例。受影響的患者患有進行性肌肉無力、萎縮、痙攣和癱瘓，最終在3-5年內(nèi)死亡。大多數(shù) (90%) 病例是散發(fā)性的，其余10%是家族性ALS。迄今為止，尚無治愈方法或有效療法來阻止疾病的進展。
干細(xì)胞移植被認(rèn)為是一種有前途的治療選擇 , 因為它們配備了復(fù)雜的細(xì)胞機制，可以通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來改變局部環(huán)境, 還可能分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，以提高谷氨酸再攝取的效率，這一過程在ALS中被破壞。此外，分化為神經(jīng)元細(xì)胞的移植干細(xì)胞可能與天然運動神經(jīng)元形成突觸，提供營養(yǎng)和/或接觸介導(dǎo)的支持。多項研究已證明不同來源的干細(xì)胞的安全性和有效性，例如胎兒NSC、外周血干細(xì)胞、MSC、和嗅鞘細(xì)胞（ALS中神經(jīng)譜系的分化細(xì)胞）患者。
在記錄的32項細(xì)胞移植臨床試驗中，有5項涉及神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞并通過直接注射輸送（表2）。只有一名患者使用椎管內(nèi)注射的人類胎兒神經(jīng)干細(xì)胞，這表明所有6名登記參與者在18個月內(nèi)沒有出現(xiàn)疾病進展，其中2名患者的步行評分有所改善。這項研究擴展到另外12名參與者，在60個月內(nèi)既沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，也沒有增加疾病進展，并且在移植后第1個月到第4個月期間ALS功能評定量表有所改善。
接下來，Kadimastem等人證明鞘內(nèi)注射100-2.5億個ESC衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞AstroRx可以顯著降低6個月的疾病進展速度 (NCT03482050)。還有另外2項試驗，其中一項使用尚未開始招募的神經(jīng)膠質(zhì)限制性祖細(xì)胞，另一項使用經(jīng)過基因工程改造以超表達神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 的人類NPC，結(jié)果表明這些細(xì)胞的單次給藥是安全的，并且能夠在移植后長達42個月內(nèi)提供新的支持細(xì)胞并輸送GDNF。
| no | 疾病 | 贊助 | 細(xì)胞類型 | 路線 | 細(xì)胞劑量 | 計劃參加者 | 年 | 階段 | 臨床試驗 ＃ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | Azienda Ospedaliera Santa Maria, 特爾尼, 意大利 | 人類胎兒 NSC | 椎管內(nèi) | 2.25 或 4.5 M | 18 | 2011年 | 1 | NCT01640067 |
| 2 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 雪松西奈醫(yī)療中心 | 表達 GDNF 的人神經(jīng)祖細(xì)胞 (CNS10-NPC-GDNF) | 單側(cè)腰脊髓注射 | 0.2M、0.5M | 18 | 2017年 | 1 | NCT02943850 |
| 3 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 卡迪馬斯特姆 | ESC 衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞 (AstroRx) | 鞘內(nèi) | 100M、250M | 16 | 2018年 | 1,2 | NCT03482050 |
| 4 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | Q治療公司 | 膠質(zhì)限制性祖細(xì)胞（Q 細(xì)胞） | 移植到腰椎或頸脊髓 | 腰椎（劑量 1）、頸椎（劑量 1、2、3、4、5） | 30 | 2021年 | 1,2 | NCT02478450 |
| 5 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 雪松西奈醫(yī)療中心 | 表達 GDNF 的人神經(jīng)祖細(xì)胞 (CNS10-NPC-GDNF) | 注射到運動皮層 | 5.25M、10.5M | 16 | 2022年 | 1 | NCT05306457 |
| 6 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 穆爾西亞地區(qū)衛(wèi)生調(diào)查基金會 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 椎管內(nèi) | 沒有提到 | 11 | 2007年 | 1/2 | NCT00855400 |
| 7 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 穆爾西亞地區(qū)衛(wèi)生調(diào)查基金會 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 沒有提到 | 63 | 2010年 | 1/2 | NCT01254539 |
| 8 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 | 自體外周血MNC | 移植至蛛網(wǎng)膜下腔 | 沒有提到 | 14 | 2010年 | 娜 | NCT03085706 |
| 9 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 梅奧診所 | 自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 | 椎管內(nèi) | 1M | 1 | 2010年 | 1 | NCT01142856 |
| 10 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 梅奧診所 | 自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 10、50、100M、200M | 27 | 2012年 | 1 | NCT01609283 |
| 11 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 梅奧診所 | 自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 60-150M | 60 | 2017年 | 2 | NCT03268603 |
| 12 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 科瑞斯特姆 | 自體 BM MSC（HYNR-CS 注射） | 鞘內(nèi) | 2米/公斤 | 71 | 2011年 | 1,2 | NCT01363401 |
| 13 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 科瑞斯特姆 | 自體 BM MSC [Lenzumestrocel (Neuronata-R Inj.)] | 鞘內(nèi) | 2M/kg 或 5M/kg | 115 | 2021年 | 3 | NCT04745299 |
| 14 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 頭腦風(fēng)暴細(xì)胞療法 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（MSC-NTF） | 鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射 | IT (24 M)、IM (60 M) | 12 | 2011年 | 1,2 | NCT01051882 |
| 15 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 頭腦風(fēng)暴細(xì)胞療法 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（MSC-NTF） | 鞘內(nèi) | 94 M、141 M 或 188 M | 14 | 2012年 | 2 | NCT01777646 |
| 16 | 肌萎縮性側(cè)索硬化癥/ND | 漢陽大學(xué)首爾醫(yī)院 | 自體 BM MSC（HYNR-CS 注射） | 鞘內(nèi) | 0.5、1或2M/kg | 6 | 2012年 | 1 | NCT01758510 |
| 17 號 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 比奧伊諾瓦有限公司 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 15 ± 4.5 M 細(xì)胞 | 26 | 2012年 | 1,2 | NCT03828123 |
| 18 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 何塞·岡薩雷斯博士大學(xué)醫(yī)院 | 自體造血干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 沒有提到 | 14 | 2012年 | 2/3 | NCT01933321 |
| 19 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 魯瓦揚學(xué)院 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射 | 2米/公斤 | 6 | 2013年 | 1 | NCT01759797 |
| 20 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 魯瓦揚學(xué)院 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 2米/公斤 | 8 | 2013年 | 1 | NCT01771640 |
| 21 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 魯瓦揚學(xué)院 | 同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射 | 2米/公斤 | 19 | 2014年 | 1 | NCT02492516 |
| 22 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 頭腦風(fēng)暴細(xì)胞療法 | 自體 BM MSC (NurOwn) | 鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射 | 沒有提到 | 48 | 2014年 | 2 | NCT02017912 |
| 23 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 頭腦風(fēng)暴細(xì)胞療法 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(NurOwn) | 鞘內(nèi) | 沒有提到 | 263 | 2017年 | 3 | NCT03280056 |
| 24 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 安達盧西亞先進療法倡議 – Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud | 自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射 | 1,2 或 4 M/kg | 52 | 2014年 | 1,2 | NCT02290886 |
| 25 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 中國醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 | 自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射和腦內(nèi)注射 | IV(200-800M)、IC(100-400M) | 1 | 2015年 | 1 | NCT02383654 |
| 26 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | Christóv?o da Gama 婦產(chǎn)醫(yī)院 | 自體間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 100M | 3 | 2015年 | 1 | NCT02987413 |
| 27 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 波蘭科學(xué)院莫薩科夫斯基醫(yī)學(xué)研究中心 | 自體脂肪再生細(xì)胞 | 椎管內(nèi)/IT | 44米 | 30 | 2015年 | 1 | NCT03296501 |
| 28 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 哈達薩醫(yī)療組織 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 4米/公斤 | 20 | 2016年 | 1,2 | NCT04821479 |
| 29 | 中風(fēng)/TBI/帕金森/ALS/阿爾茨海默/癡呆 | MD干細(xì)胞 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈注射和鼻內(nèi)注射 | 沒有提到 | 500 | 2016年 | 娜 | NCT02795052 |
| 30 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 波蘭銀行 Komorek Macierzystych JSC (PBKM) | 王家MSC | 鞘內(nèi) | 沒有提到 | 20 | 2020年 | 1,2 | NCT04651855 |
| 31 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 拉帕治療有限責(zé)任公司 | 自體雜交 TREG/Th2 細(xì)胞 (RAPA-501) | 靜脈注射 | 20M或80M | 21 | 2020年 | 1/2 | NCT04220190 |
| 32 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 穆爾西亞地區(qū)衛(wèi)生調(diào)查基金會 | 自體骨髓跨國公司 | 肌內(nèi)注射 | 沒有提到 | 100 | 2021年 | 2 | NCT04849065 |
MSC是最常用于治療ALS的細(xì)胞（32項試驗中的24項）。在所有試驗中，24項（73%）是I/II期試驗，主要是小患者樣本的安全性試驗，32項試驗中有11項沒有指定細(xì)胞劑量。需要更多的研究來闡明最有效的細(xì)胞來源和劑量、給藥方法和移植頻率，以及早期診斷疾病的能力，以在不可逆損傷發(fā)生之前改善細(xì)胞治療的結(jié)果。
神經(jīng)干細(xì)胞與多發(fā)性硬化癥
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性和軸突損失。其特征是由離散的炎性脫髓鞘區(qū)域組成的早期急性病變，通過髓鞘再生解決或演變成慢性病變，伴有軸突損失、少突膠質(zhì)細(xì)胞損失和神經(jīng)膠質(zhì)疤痕。目前的疾病修飾療法可以通過免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)來預(yù)防或延緩疾病進展，盡管存在潛在的嚴(yán)重不良事件。一旦出現(xiàn)進行性殘疾，目前就無法治愈。
共檢索到48項涉及多發(fā)性硬化癥細(xì)胞治療的研究（表3），其中5項細(xì)胞來源為神經(jīng)譜系（10.4%），22項使用MSC作為供體細(xì)胞，10項使用樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞作為免疫治療方法。在使用神經(jīng)譜系細(xì)胞的臨床試驗中，2項使用自體來源，3項使用同種異體（2項胎兒血和1項臍帶血）。鞘內(nèi)/心室內(nèi)途徑是這些細(xì)胞的給藥方式。
第一個I期試驗于2014年開始，鞘內(nèi)注射自體MSC衍生的NPC，分3劑，每劑1000萬個細(xì)胞，間隔3個月。MSC衍生的NPC是MSC的一個亞群，表現(xiàn)出神經(jīng)外胚層譜系特征，但中胚層分化能力降低，最大限度地減少異位分化的風(fēng)險。與MSC類似，這些NPC在體外和體內(nèi)都表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)和營養(yǎng)特性，同時上調(diào)包括肝細(xì)胞生長因子在內(nèi)的營養(yǎng)因子，令人鼓舞的結(jié)果是一半?yún)⑴c者的肌肉力量和膀胱功能得到改善。此外，與基線相比，十分之四的參與者的擴展殘疾狀態(tài)量表評分有所下降，并且沒有報告嚴(yán)重不良事件。
| no | 疾病 | 贊助 | 細(xì)胞類型 | 路線 | 細(xì)胞劑量 | 計劃參加者 | 年 | 階段 | 臨床試驗 ＃ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 多發(fā)性硬化癥 | 紐約蒂施多發(fā)性硬化癥研究中心 | 自體 MSC 衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞 (MSC-NP) | 鞘內(nèi) | 6-30M | 20 | 2014年 | 1 | NCT01933802 |
| 2 | 多發(fā)性硬化癥 | 紐約蒂施多發(fā)性硬化癥研究中心 | 自體 MSC 衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞 (MSC-NP) | 鞘內(nèi) | 沒有提到 | 50 | 2018年 | 2 | NCT03355365 |
| 3 | 進行性多發(fā)性硬化癥 | IRCCS 圣拉斐爾 | 胎兒源性 NSC | 鞘內(nèi) | 0.7M、1.4M、2.8M、5.7M | 4 | 2017年 | 1 | NCT03269071 |
| 4 | 繼發(fā)性進展型多發(fā)性硬化癥 | 索利沃德拉索弗倫扎之家 IRCCS | 胎兒源性 NSC | 腦室內(nèi) | 5、10、16 和 24 M | 24 | 2017年 | 1 | NCT03282760 |
| 5 | 原發(fā)性進展型多發(fā)性硬化癥 | 喬安妮·庫茲伯格 | UCB 來源的少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞 (DUOC-01) | 鞘內(nèi) | 10 M（3 人）、10-25 M（3 人）、25-50 M（16 人） | 20 | 2021年 | 1a | NCT04943289 |
| 6 | 多發(fā)性硬化癥 | 貝勒醫(yī)學(xué)院 | 自體 CD34+ HSC | 靜脈注射 | 3M | 10 | 1999年 | 2 | NCT00040482 |
| 7 | 多發(fā)性硬化癥 | 渥太華醫(yī)院研究所 | 自體 CD34+ HSC | 靜脈注射 | 沒有提到 | 24 | 2001年 | 2 | NCT01099930 |
| 8 | 多發(fā)性硬化癥 | 哈達薩醫(yī)療組織 | 自體T細(xì)胞 | 皮下 | 10-30 M 細(xì)胞（×4 劑量） | 30 | 2002年 | 1/2 | NCT01448252 |
| 9 | 復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥/繼發(fā)進展性多發(fā)性硬化癥 | 歐佩克薩治療公司 | 自體髓磷脂反應(yīng)性 T 細(xì)胞 (Tovaxin) | 皮下 | 6-9 M、30-45 M 或 60-90 M | 16 | 2002年 | 1/2 | NCT00587691 |
| 10 | 復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 | 歐佩克薩治療公司 | 自體髓磷脂反應(yīng)性 T 細(xì)胞 (Tovaxin) | 皮下 | 30-45米 | 150 | 2006年 | 2 | NCT00245622 |
| 11 | 多發(fā)性硬化癥/繼發(fā)性進展性多發(fā)性硬化癥 | 歐佩克薩治療公司 | 自體 T 細(xì)胞 (Tcelna/ Imilecleucel-T) | 皮下 | 30-45M（×5 年）×2 年 | 183 | 2012年 | 2 | NCT01684761 |
| 12 | 多發(fā)性硬化癥 | 西北大學(xué) | 自體動員HSC | 靜脈 | 沒有提到 | 110 | 2005年 | 2 | NCT00273364 |
| 13 | 復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 | 國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) | 自體 CD34+ HSC | 靜脈 | 沒有提到 | 25 | 2006年 | 2 | NCT00288626 |
| 14 | 復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥/復(fù)發(fā)緩解性多發(fā)性硬化癥/繼發(fā)進展性多發(fā)性硬化癥 | 國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) | 自體造血干細(xì)胞 | 靜脈 | 4-7.5M CD34+ 細(xì)胞/kg | 156 | 2019年 | 3 | NCT04047628 |
| 15 | 多發(fā)性硬化癥 | 哈達薩醫(yī)療組織 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射 | IT (1M/kg) 和 IV (0.3-1M/kg) | 24 | 2006年 | 1/2 | NCT00781872 |
| 16 | 多發(fā)性硬化癥 | 哈達薩醫(yī)療組織 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射 | IT (1M/kg) 和 IV (1M/kg) 高達 8 倍 | 24 | 2013年 | 1/2 | NCT04823000 |
| 17 號 | 多發(fā)性硬化癥 | 塔拉瑞斯療法 | 同種異體造血干細(xì)胞 | 靜脈 | 沒有提到 | 3 | 2007年 | 1/2 | NCT00497952 |
| 18 | 多發(fā)性硬化癥 | 劍橋大學(xué) | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 高達 2 M/kg | 10 | 2008年 | 1/2 | NCT00395200 |
| 19 | MS/自身免疫性疾病/小腦變性/ | 弗雷德·哈欽森癌癥中心 | 自體或同基因外周血干細(xì)胞 | 靜脈 | 至少 4 M CD34+ 細(xì)胞/kg | 80 | 2008年 | 2 | NCT00716066 |
| 20 | 自身免疫性疾病/神經(jīng)系統(tǒng)疾病 | 安達盧西亞先進療法倡議 – Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud | 自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 4米/公斤 | 30 | 2010年 | 1/2 | NCT01056471 |
| 21 | 多發(fā)性硬化癥 | 安達盧西亞先進療法倡議 – Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 1-2米/公斤 | 26 | 2013年 | 1/2 | NCT01745783 |
| 22 | 多發(fā)性硬化癥 | 魯瓦揚學(xué)院 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 沒有提到 | 22 | 2011年 | 1/2 | NCT01377870 |
| 23 | 復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥/繼發(fā)進展性多發(fā)性硬化癥/進行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥 | 克利夫蘭診所 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 1-2米/公斤 | 24 | 2011年 | 1 | NCT00813969 |
| 24 | 多發(fā)性硬化癥 | 約旦大學(xué) | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 13 | 2012年 | 2 | NCT01895439 | |
| 25 | 多發(fā)性硬化癥 | 約旦大學(xué) | 同種異體WJ MSC | 信息技術(shù)和信息技術(shù) | IT(200 M) 與 100 M (iv) | 60 | 2017年 | 1/2 | NCT03326505 |
| 26 | 進展型多發(fā)性硬化癥 | 北布里斯托爾 NHS 信托基金 | 自體骨髓細(xì)胞 | 靜脈 | 沒有提到 | 80 | 2012年 | 2 | NCT01815632 |
| 27 | 多發(fā)性硬化癥 | 北布里斯托爾 NHS 信托基金 | 自體骨髓細(xì)胞 | 靜脈 | 沒有提到 | 4 | 2014年 | 娜 | NCT01932593 |
| 28 | 復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 | 德國特里亞斯普霍爾醫(yī)院 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 1米/公斤 | 9 | 2012年 | 1/2 | NCT02035514 |
| 29 | 多發(fā)性硬化癥 | 安東尼奧·烏切利 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 1-2m米/公斤 | 20 | 2012年 | 1/2 | NCT01854957 |
| 30 | 多發(fā)性硬化癥 | 倫敦帝國理工學(xué)院 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 1-2米/公斤 | 21 | 2012年 | 1/2 | NCT01606215 |
| 31 | 多發(fā)性硬化癥 | 卡羅林斯卡學(xué)院 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 1-2米/公斤 | 7 | 2012年 | 1 | NCT03778333 |
| 32 | 多發(fā)性硬化癥 | 轉(zhuǎn)化生物科學(xué) | 同種異體WJ MSC | 靜脈 | 140 M（7天以上，20 M/天） | 20 | 2014年 | 1/2 | NCT02034188 |
| 33 | 多發(fā)性硬化癥 | 薩拉·瓦雷亞 | 自體耐受樹突狀細(xì)胞 | 靜脈 | 沒有提到 | 20 | 2015年 | 1 | NCT02283671 |
| 34 | 多發(fā)性硬化癥 | 渥太華醫(yī)院研究所 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 1-2米/公斤 | 31 | 2015年 | 2 | NCT02239393 |
| 35 | 復(fù)發(fā)緩解型 MS/繼發(fā)進展型 MS | 桑伊泰克西特銀行 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (XCEL-MC-ALPHA) | 靜脈 | 沒有提到 | 8 | 2015年 | 1/2 | NCT02495766 |
| 36 | 多發(fā)性硬化癥 | 迪米特里奧斯·卡魯西斯 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 信息技術(shù)或靜脈注射 | 1米/公斤 | 48 | 2015年 | 2 | NCT02166021 |
| 37 | 復(fù)發(fā)緩解型 MS/繼發(fā)進展型 MS | 血液學(xué)和內(nèi)科醫(yī)學(xué)中心 | 自體外周血干細(xì)胞 | 靜脈 | 至少 1 M/kg CD34+ 細(xì)胞 | 1000 | 2015年 | 娜 | NCT02674217 |
| 38 | 復(fù)發(fā)緩解型/慢性進行性多發(fā)性硬化癥 | 德國特里亞斯和普霍爾基金會基金會 | 自體 VitD3 耐受性單核細(xì)胞衍生樹突狀細(xì)胞 (tolDC-VitD3) | 結(jié)內(nèi) | 5M、10M、15M | 16 | 2017年 | 1 | NCT02903537 |
| 39 | 多發(fā)性硬化癥 | 安特衛(wèi)普大學(xué)醫(yī)院 | 自體耐受樹突狀細(xì)胞（tolDC） | 皮內(nèi)的 | 5M、10M、15M | 9 | 2017年 | 1 | NCT02618902 |
| 40 | 原發(fā)性和繼發(fā)性進展型多發(fā)性硬化癥 | 阿塔拉生物治療公司 | 同種異體 T 細(xì)胞 (ATA188) | 靜脈 | 沒有提到 | 265 | 2017年 | 1/2 | NCT03283826 |
| 41 | 慢性進行性多發(fā)性硬化癥 | 頭腦風(fēng)暴-細(xì)胞療法 | 自體 BM MSC (NurOwn) | 鞘內(nèi) | 未提及（3 劑） | 20 | 2019年 | 2 | NCT03799718 |
| 42 | 復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 | 朱迪思·皮奇 | 自體外周血分化成體耐受性樹突狀細(xì)胞 | 靜脈 | 沒有提到 | 45 | 2020年 | 2 | NCT04530318 |
| 43 | 復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 | 纖維生物制劑 | 耐受性成纖維細(xì)胞 | 靜脈 | 100M | 5 | 2020年 | 1 | NCT05080270 |
| 44 | 多發(fā)性硬化癥 | 南特大學(xué)醫(yī)院 | 自體 EBV 特異性細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞 | 靜脈 | 沒有提到 | 7 | 2021年 | 1 | NCT02912897 |
| 45 | 復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 | 烏普薩拉大學(xué) | 自體造血干細(xì)胞 | 靜脈 | 沒有提到 | 200 | 2021年 | 娜 | NCT05029206 |
| 46 | 多發(fā)性硬化癥 | 希望生物科學(xué)干細(xì)胞研究基金會 | 脂肪 MSC (HB-adMSC) | 靜脈 | 沒有提到 | 24 | 2021年 | 2 | NCT05116540 |
| 47 | 進展型多發(fā)性硬化癥 | 豪克蘭大學(xué)醫(yī)院 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 鞘內(nèi) | 沒有提到 | 18 | 2021年 | 1/2 | NCT04749667 |
| 48 | 多發(fā)性硬化癥 | ImStem生物技術(shù)公司 | ESC MSC (IMS001) | 靜脈 | 低劑量或高劑量 | 30 | 2021年 | 1 | NCT04956744 |
據(jù)報道，免疫療法取得了一些成功，例如使用針對髓磷脂堿性蛋白、髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白和蛋白脂質(zhì)蛋白 (PLP) 的自體T細(xì)胞，在隨機對照試驗中導(dǎo)致年復(fù)發(fā)率降低。絕大多數(shù)使用MSC的試驗數(shù)量較少（n=7-60），這表明靜脈或鞘內(nèi)方法的結(jié)果相似。
罕見的神經(jīng)退行性疾病
一組罕見的ND已歸入本節(jié)，包括Pelizaeus-Merzbacher病 (PMD)、Batten病和一些酶缺乏癥（表4）。PMD是一種X連鎖髓鞘形成不足疾病，會導(dǎo)致大腦白質(zhì)逐漸退化，導(dǎo)致學(xué)習(xí)、協(xié)調(diào)和運動技能出現(xiàn)問題。PLP1基因的基因重復(fù)和點突變導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)髓鞘生成異常或運輸異常。神經(jīng)元蠟質(zhì)脂褐質(zhì)沉著癥 (NCL)，也稱為 Batten 病，是一種異質(zhì)性溶酶體貯積病，其特征是神經(jīng)變性，具有進行性視力和認(rèn)知能力下降的共同臨床特征。
表4.ClinicalTrials.gov上列出了針對Batten和Pelizaeus-Merzbacher疾病的臨床試驗。
| no | 疾病 | 贊助 | 細(xì)胞類型 | 路線 | 細(xì)胞劑量 | 計劃參加者 | 年 | 階段 | 臨床試驗 ＃ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 巴頓病 | 干細(xì)胞公司 | 中樞神經(jīng)系統(tǒng) | 皮質(zhì)下部位和側(cè)腦室立體定向注射 | 低劑量（700M）、高劑量（1400M） | 6 | 2006年 | 1 | NCT00337636 |
| 2 | PMD | 干細(xì)胞公司 | 中樞神經(jīng)系統(tǒng) | 腦內(nèi) | 300M | 4 | 2009年 | 1 | NCT01005004 |
| 3 | PMD | 干細(xì)胞公司 | 中樞神經(jīng)系統(tǒng) | 腦內(nèi) | 300M | 4 | 2011年 | 1 | NCT01391637 |
| 4 | Batten/MPS II/NP/PMD/先天性代謝性腦病/ | 喬安妮·庫茲伯格 | UCB 來源的少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞 (DUOC-01) | 鞘內(nèi) | 50.1-350.1米/公斤 | 12 | 2014年 | 1 | NCT02254863 |
| 5 | 板條/NP/高雪氏/ | 共濟會癌癥中心 | 同種異體 BM 和 UCB HSC | 靜脈 | 沒有提到 | 135 | 1995年 | 2,3 | NCT00176904 |
| 6 | NP/PMD/Tay Sachs/Krabbe/Batten/Sandhorf 病 | Talaris 治療公司 | 同種異體造血干細(xì)胞 | 靜脈 | 沒有提到 | 30 | 2011年 | 1,2 | NCT01372228 |
| 7 | Batten/MPS I 和 IV/NP/Gauchers/Krabbe/巖藻糖苷沉積癥 | 紐約醫(yī)學(xué)院 | 胎盤來源的 SC 和臍帶血 | 靜脈 | 沒有提到 | 43 | 2013年 | 1 | NCT01586455 |
迄今為止，已經(jīng)有一些基于干細(xì)胞的臨床試驗，細(xì)胞來源范圍從人類胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的NSC到來自骨髓和圍產(chǎn)期組織（包括胎盤、臍帶和臍帶血）的造血干細(xì)胞（HSC）。3項試驗使用了直接CNS遞送同種異體CNS衍生的NSC，其中一項試驗使用了臍帶血衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞。使用人類CNS干細(xì)胞治療NCL是一項涉及純化的人類NSC群的首次人體臨床試驗，用于ND (NCT00337636)。結(jié)果表明，NCL中的神經(jīng)細(xì)胞移植基本上是安全的，尸檢時確定了長期植入的證據(jù)，表明NSC在ND中具有治療作用。
神經(jīng)干細(xì)胞與亨廷頓氏病
亨廷頓病 (HD) 是一種常染色體顯性ND，認(rèn)知、運動和精神能力在2-3年內(nèi)逐漸下降。HD主要影響中等棘紋狀體神經(jīng)元，使其成為細(xì)胞治療的有吸引力的目標(biāo)。在檢索到的4項試驗中，只有1項使用胎兒神經(jīng)元組織（表5）。在這項具有開創(chuàng)性的法國研究中，人類胎兒移植物在6年的時間里證明了3名參與者的存活率以及運動和認(rèn)知功能的顯著改善，但此后逐漸消失，表明缺乏永久治愈方法。其他3項試驗涉及使用MSC，特別是Cellavita-HD，最新的II/III期試驗于2020年啟動。
| no | 疾病 | 贊助 | 細(xì)胞類型 | 路線 | 細(xì)胞劑量 | 計劃參加者 | 年 | 階段 | 臨床試驗 ＃ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 亨廷頓氏病 | 公共援助 – 巴黎醫(yī)院 | 胎兒神經(jīng)元 | 腦內(nèi) | 沒有提到 | 54 | 2002年 | 2 | NCT00190450 |
| 2 | 亨廷頓病 | 阿齊杜斯·巴西 | 未成熟牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（NestaCell-HDTM） | 靜脈 | 3M/kg 或 6M/kg | 6 | 2017年 | 1 | NCT02728115 |
| 3 | 亨廷頓氏病 | 阿齊杜斯·巴西 | 未成熟牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（NestaCell-HDTM） | 靜脈 | 9M/kg 或 18M/kg | 35 | 2018年 | 2 | NCT03252535 |
| 4 | 亨廷頓氏病 | 阿齊杜斯·巴西 | 未成熟牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（NestaCell-HDTM） | 靜脈 | 24米/公斤 | 35 | 2020年 | 2,3 | NCT04219241 |
據(jù)Kim等人評論，還有許多其他旨在治療HD的活躍臨床試驗，其中干細(xì)胞療法約占 10% (3/28)。干細(xì)胞的優(yōu)勢在于，新的神經(jīng)元可以替代受影響大腦區(qū)域中的退化細(xì)胞，從而改善疾病狀況。通過將細(xì)胞改造為過度分泌BDNF、GDNF或其他神經(jīng)營養(yǎng)因子，或者將干細(xì)胞與HD基因修飾療法相結(jié)合，可以進一步提高這種功效。
神經(jīng)干細(xì)胞與黃斑變性
黃斑變性 (MD) 有兩種主要形式：Stargardt病 (STGD1) 是兒童和年輕人MD的最常見原因，年齡相關(guān)性黃斑變性影響著世界人口的8.7%，而Stargardt病是ABCA4基因突變的結(jié)果，并導(dǎo)致逐漸嚴(yán)重的損害的視線。萎縮性年齡相關(guān)性MD的關(guān)鍵特征是視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 和覆蓋的感光細(xì)胞進行性萎縮，如STGD1，而年齡相關(guān)性MD是由于暴露于遺傳和環(huán)境因素的免疫介導(dǎo)和氧化應(yīng)激所致。盡管用健康細(xì)胞補充退化的 RPE 細(xì)胞可以通過支持上層感光細(xì)胞的功能和存活而帶來益處，但它們目前無法治愈。
列出了22項試驗，其中16項涉及神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞（表6）。其中6項試驗使用了來自ESC系MA09的ESC衍生RPE細(xì)胞。第一個ESC衍生的RPE 細(xì)胞于2011年啟動，有12名參與者 (NCT01469832)，其中視網(wǎng)膜下注射200000個ESCs-RPE細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)是安全的，但沒有確定益處。另外2項試驗（針對STGD1的NCT01345006和針對年齡相關(guān)性MD的NCT01344993）證明，在移植后長達37個月內(nèi)使用相同的hESC-RPE來源，獲得了類似的令人放心的安全結(jié)果。
在這2項僅對1只眼睛進行治療的試驗中，除了與視力相關(guān)的生活質(zhì)量指標(biāo)有所改善外，大多數(shù)接受治療的眼睛（17只眼睛中的10只）的最佳矯正視力 (BCVA) 均有所改善。此后，3家公司開發(fā)了至少4種不同的ESC衍生的RPE細(xì)胞產(chǎn)品（CPCB-RPE1、ASP7316、ASP7317和PF-05206388），目前正在進行針對不同形式MD的I/II期臨床試驗（表6）。
| no | 疾病 | 贊助 | 細(xì)胞類型 | 路線 | 細(xì)胞劑量 | 計劃參加者 | 年 | 階段 | 臨床試驗 ＃ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 斯塔加特病 | 安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所 | ESC RPE (MA09-hRPE) | 視網(wǎng)膜下 | 50 000、100 000、150 000 和 200 000 | 12 | 2011年 | 1/2 | NCT01469832 |
| 2 | 斯塔加特病 | 安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所 | ESC RPE (MA09-hRPE) | 視網(wǎng)膜下 | 50 000、100 000、150 000 和 200 000 | 12 | 2013年 | 1/2 | NCT02941991 |
| 3 | AMD | 安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所 | ESC RPE (MA09-hRPE) | 視網(wǎng)膜下 | 50 000、100 000、150 000 和 200 000 | 13 | 2011年 | 1/2 | NCT01344993 |
| 4 | AMD | 安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所 | ESC RPE (MA09-hRPE) | 視網(wǎng)膜下 | 50 000、100 000、150 000 和 200 000 | 11 | 2013年 | 1/2 | NCT02463344 |
| 5 | 斯塔加特病 | 安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所 | ESC RPE (MA09-hRPE) | 視網(wǎng)膜下 | 50 000、100 000、150 000 和 200 000 | 13 | 2011年 | 1/2 | NCT01345006 |
| 6 | 斯塔加特病 | 安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所 | ESC RPE (MA09-hRPE) | 視網(wǎng)膜下 | 50 000、100 000、150 000 和 200 000 | 13 | 2012年 | 1/2 | NCT02445612 |
| 7 | AMD | 干細(xì)胞公司 | 中樞神經(jīng)系統(tǒng) | 視網(wǎng)膜下 | 200 000/1M | 15 | 2012年 | 1/2 | NCT01632527 |
| 8 | AMD | Lineage Therapeutics/霍夫曼-拉羅氏 | ESC RPE（奧普雷根） | 視網(wǎng)膜下 | 50 000-200 000 | 24 | 2015年 | 1/2 | NCT02286089 |
| 9 | AMD/Stargartd | 圣保羅聯(lián)邦大學(xué) | ESC RPE | 視網(wǎng)膜下 | 100 000 | 15 | 2015年 | 1/2 | NCT02903576 |
| 10 | 干MD/GA | 再生補丁技術(shù)有限公司 | ESC RPE (CPCB-RPE1) | 視網(wǎng)膜下 | 100 000 | 16 | 2016年 | 1/2 | NCT02590692 |
| 11 | 黃斑變性疾病 | 安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所 | 電調(diào) RPE (ASP7316) | 視網(wǎng)膜下 | 沒有提到 | 36 | 2018年 | 1/2 | NCT03167203 |
| 12 | AMD | 安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所 | 電調(diào) RPE (ASP7317) | 進入黃斑區(qū) | 低、中、高細(xì)胞劑量 | 18 | 2018年 | 1 | NCT03178149 |
| 13 | AMD | 國家眼科研究所 | 自體 iPSC RPE | 視網(wǎng)膜下 | 沒有提到 | 20 | 2020年 | 1/2a | NCT04339764 |
| 14 | AMD | 莫菲爾德眼科醫(yī)院 NHS 基金會信托 | ESC RPE (PF-05206388) | 眼 | 沒有提到 | 10 | 2021年 | 1 | NCT01691261 |
| 15 | 黃斑變性 | 北京同仁醫(yī)院 | 自體 iPSC RPE | 視網(wǎng)膜下 | 沒有提到 | 10 | 2022年 | 1 | NCT05445063 |
| 16 | AMD | 白俄羅斯國家科學(xué)院生物物理與細(xì)胞工程研究所 | 自體培養(yǎng)視網(wǎng)膜干細(xì)胞和祖細(xì)胞 | 視網(wǎng)膜下 | 沒有提到 | 20 | 2022年 | 1/2 | NCT05187104 |
| 17 號 | AMD | 楊森研究與開發(fā) | 臍帶組織細(xì)胞（CNTO2476） | 視網(wǎng)膜下 | 60K、120K、300K、560K | 39 | 2010年 | 1/2 | NCT01226628 |
| 18 | 遺傳算法MD | 楊森研究與開發(fā) | 臍帶組織細(xì)胞（CNTO2476） | 視網(wǎng)膜下 | 0.3M | 21 | 2015年 | 2 | NCT02659098 |
| 19 | AMD/Stargartd 病 | 圣保羅大學(xué) | 自體骨髓SC | 玻璃體內(nèi) | 10M | 20 | 2011年 | 1/2 | NCT01518127 |
| 20 | 視網(wǎng)膜病變/年齡相關(guān)性和遺傳性黃斑變性 | 加州大學(xué) | 自體骨髓SC | 玻璃體內(nèi) | 沒有提到 | 15 | 2012年 | 1 | NCT01736059 |
| 21 | 視網(wǎng)膜病變/年齡相關(guān)性和遺傳性黃斑變性 | MD干細(xì)胞 | 自體骨髓SC | 球后、玻璃體內(nèi)、視網(wǎng)膜下、視內(nèi) | 240 M（球后）、4 M（玻璃體內(nèi)）、8 M（視網(wǎng)膜下、視內(nèi)） | 500 | 2016年 | na | NCT03011541 |
| 22 | 黃斑變性/RP | 骨科與再生醫(yī)學(xué)基金會 | UC MSC | 四、筋膜下 | 100M | 20 | 2022年 | 1 | NCT05147701 |
其中，CPCB-RPE1已被證明是安全的，并且對于患有晚期干齡相關(guān)MD的參與者在移植后1年具有良好的耐受性，15名參與者中有4名的BCVA有所改善。在較高劑量的hESC衍生的RPE下，觀察到局灶性敏感性降低和色素沉著過度視網(wǎng)膜變薄的情況，這表明存在潛在的危害，并表明應(yīng)謹(jǐn)慎對待退化早期階段的干預(yù)。
2013年，高橋博士在1名患者中領(lǐng)導(dǎo)了第一個使用自體人iPSC衍生的RPE治療MD的臨床試驗。除了黃斑囊樣水腫外，該患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件或排斥反應(yīng)，BCVA在移植后1年保持穩(wěn)定(JPRN-UMIN000011929)。
目前還有另外2項針對MD的自體iPSC-RPE試驗已注冊（2020年的NCT04339764和2022年的NCT05445063）。
大多數(shù)用于治療MD的供體細(xì)胞通常是分化的RPE細(xì)胞類型。盡管如此，我們發(fā)現(xiàn)有6項試驗使用自體骨髓干細(xì)胞 (BMSC)、人臍帶組織來源的細(xì)胞和同種異體臍帶MSC通過各種途徑進行細(xì)胞治療（表6）。盡管第一次試驗早在2011年就進行了，但目前還沒有使用細(xì)胞療法治療MD的III期試驗，這暗示了開發(fā)有效的MD細(xì)胞療法的困難。
討論
我們發(fā)現(xiàn)8項臨床試驗涉及NSCs，10項涉及神經(jīng)祖細(xì)胞，23項涉及分化神經(jīng)細(xì)胞。
NSCs已顯示出治療ND的潛力，但尚未得到充分利用。
哺乳動物大腦通過神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞生成進行修復(fù)和再生的能力有限。在可用于治療的細(xì)胞來源中，NSCs比其他細(xì)胞來源更具優(yōu)勢，因為它不僅能促進多能分化，替代神經(jīng)和非神經(jīng)細(xì)胞類型，還能通過分泌營養(yǎng)因子參與調(diào)節(jié)炎癥損傷。另一方面，胎兒組織移植需要多個供體，因為每個供體的干細(xì)胞數(shù)量少，而且移植存活率低，移植前還需要協(xié)調(diào)收集、處理和分析工作，因此給后勤工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。
生物工程支架能再現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)的條件，加強不同類型細(xì)胞、移植細(xì)胞和宿主細(xì)胞、健康組織和損傷組織之間的交換和串聯(lián)，同時提供細(xì)胞支持，這將是向前邁進的一步。
使用先進的低溫保存技術(shù)可能有助于解決神經(jīng)外科移植手術(shù)日程安排方面的一些后勤問題。當(dāng)務(wù)之急是進一步提高從不同細(xì)胞來源精確分化所需細(xì)胞的能力，同時將致瘤風(fēng)險降至最低，并對這些細(xì)胞的特征進行標(biāo)準(zhǔn)化，以確定其多重潛能或系限制。
對于通過直接神經(jīng)移植術(shù)進行的細(xì)胞療法，開發(fā)微創(chuàng)但高度精確的手術(shù)技術(shù)也至關(guān)重要，而目前更高分辨率的成像技術(shù)可實現(xiàn)準(zhǔn)確的移植置放和術(shù)后觀察，因此現(xiàn)在正是時候，同樣重要的是，在設(shè)計隨機安慰劑對照試驗的同時，規(guī)范疾病評分量表和長期可衡量的結(jié)果，以確定治療的有效性。最后，我們需要推進早期檢測和干預(yù)，以發(fā)揮細(xì)胞療法的最大潛力。
參考資料：范一平等，神經(jīng)細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗，干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，2023，szad041， https: //doi.org/10.1093/stcltm/szad041
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