3月9日，細(xì)胞治療先驅(qū)企業(yè)Mesoblast宣布，其間充質(zhì)干細(xì)胞療法Remestemcel-L的上市申請(qǐng)（BLA）已經(jīng)獲得FDA受理，用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）兒童患者。（全球首個(gè)！間充質(zhì)干細(xì)胞藥物上市）

Remestemcel-L是一款骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞療法，該療法具有免疫調(diào)節(jié)特性，可通過(guò)下調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及募集天然存在的抗炎因子，來(lái)減少SR-aGVHD相關(guān)炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受累組織。

全球首個(gè)！間充質(zhì)干細(xì)胞藥物上市獲FDA受理

關(guān)于類固醇難治性急性移植物抗宿主病

• 在過(guò)去二十年中，患有最嚴(yán)重SR-aGVHD的兒童或成人的生存結(jié)果一直沒(méi)有改善。針對(duì)12歲以下的兒童的治療方法較為匱乏，這意味著迫切需要一種可以改善兒童慘淡生存結(jié)果的療法。
• 大約50%接受同種異體骨髓移植 (BMT) 的患者會(huì)發(fā)生急性GVHD。全世界每年有超過(guò) 30,000名患者接受同種異體BMT，主要是治療血癌，其中約20%是兒科患者。SR-aGVHD 的死亡率高達(dá)90%，目前在美國(guó)尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的針對(duì)12歲以下SR-aGVHD兒童的治療方法。

關(guān)于Remestemcel-L

• Mesoblast的主要候選產(chǎn)品Remestemcel-L是一種經(jīng)過(guò)培養(yǎng)和擴(kuò)增的間充質(zhì)干細(xì)胞，這些細(xì)胞來(lái)源于骨髓捐獻(xiàn)，移植方式是通過(guò)靜脈輸注給藥于患者。Remestemcel-L被認(rèn)為具有免疫調(diào)節(jié)特性，可通過(guò)下調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及募集天然存在的抗炎因子來(lái)抵消SR-aGVHD中涉及的炎癥過(guò)程細(xì)胞和受累組織。
• 最初的（生物制品許可申請(qǐng)）BLA提交包含309名SR-aGVHD兒童接受remestemcel-L的臨床治療結(jié)果，在三個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)中顯示出一致的治療反應(yīng)和存活率。這些數(shù)據(jù)由該機(jī)構(gòu)的腫瘤藥物咨詢委員會(huì) (ODAC) 小組審查，該小組以 9:1 的比例投票支持 remestemcel-L 在兒童 SR-aGVHD患者中的療效。
• BLA重新補(bǔ)充提交臨床和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，包括來(lái)自高風(fēng)險(xiǎn)兒童的傾向性匹配研究，基于經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的MAP生物標(biāo)志物評(píng)分，比較Mesoblast3期試驗(yàn)的25名兒童和27名對(duì)照兒童的結(jié)果，以及來(lái)自西奈山急性 GvHD 國(guó)際聯(lián)盟 (MAGIC) 數(shù)據(jù)庫(kù)的各種生物制劑，包括ruxolitinib。該研究表明，67%的高危兒童在接受remestemcel-L治療后28天內(nèi)，均對(duì)治療產(chǎn)生積極反應(yīng)，并在180天后成功存活，而在MAGIC組中，這一比例僅為 10%。
• 在BLA重新補(bǔ)充提交的數(shù)據(jù)中，還包含國(guó)際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）對(duì)參加3期試驗(yàn)的51名可評(píng)估SR-aGVHD患者進(jìn)行的4年生存研究的結(jié)果。結(jié)果證明了早期 180天生存獲益的持久性，在一組主要患有C/D級(jí)疾病的兒童中，1年生存率為63%，2年生存率為51% (89%)，預(yù)計(jì)2年生存率僅為25 -38%使用最佳可用療法。

關(guān)于Mesoblast

• Mesoblast是開(kāi)發(fā)同種異體（現(xiàn)貨）細(xì)胞藥物的世界領(lǐng)先者。該公司利用其專有的間充質(zhì)譜系細(xì)胞治療技術(shù)平臺(tái)，建立了廣泛的后期候選產(chǎn)品組合，這些候選產(chǎn)品通過(guò)釋放抗炎因子來(lái)對(duì)抗和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，從而對(duì)嚴(yán)重炎癥做出反應(yīng)，減少體內(nèi)破壞性炎癥的發(fā)生。
• Mesoblast 擁有強(qiáng)大而廣泛的全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)組合，旗下所有產(chǎn)品的主要市場(chǎng)保護(hù)期至少延長(zhǎng)至2041年。該公司的專有制造工藝可冷凍保存、規(guī)?；a(chǎn)現(xiàn)成的細(xì)胞藥物。這些細(xì)胞療法具有明確的藥用標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)劃隨時(shí)可供全球患者使用。

該款干細(xì)胞療法的上市之路頗為曲折。2020年1月，Mesoblast遞交了該產(chǎn)品的上市申請(qǐng)。2020年08月， Remestemcel-L治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病兒童患者的療效獲得美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）9:1的壓倒性支持，該事件也受到了醫(yī)療界的廣泛關(guān)注。而FDA最終駁回了Mesoblast的上市文件，盡管其咨詢委員會(huì)投票認(rèn)為其臨床數(shù)據(jù)能夠支撐上市，但FDA要求該公司提供更多臨床數(shù)據(jù)，至少包括一項(xiàng)額外的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

從首次遞交到現(xiàn)在已經(jīng)過(guò)了3年，這三年里Mesoblast多次與FDA溝通上市事宜，多次被拒，且遭受了來(lái)自同行的嘲笑。此次遞交的試驗(yàn)數(shù)據(jù)終于得到了FDA認(rèn)可，F(xiàn)DA認(rèn)為此次重新提交的數(shù)據(jù)是一個(gè)完整的數(shù)據(jù)，并將PDUFA日期定為2023年8月2日。

SR-aGVHD 是異基因造血干細(xì)胞移植后的危及生命的并發(fā)癥，該領(lǐng)域目前處于相對(duì)空白的狀態(tài)，目前缺乏針對(duì) 12 歲以下兒童患者，尚無(wú)任何經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法。如果remestemcel-L獲得FDA批準(zhǔn)，這將是第一個(gè)在美國(guó)獲得批準(zhǔn)的同種異體細(xì)胞藥物，也是第一個(gè)治療12歲以下SR-aGVHD兒童的藥物。據(jù)悉，在上次遞交上市時(shí)，Remestemcel-L已經(jīng)過(guò)了10多年的臨床研究，其中主要研究項(xiàng)目有三項(xiàng)：

?GvHD001/002研究

GvHD001/002研究是一項(xiàng)在美國(guó)20個(gè)試驗(yàn)站點(diǎn)開(kāi)展的涉及55名兒童的3期單臂試驗(yàn)，Remestemcel-L被作為一線療法，以治療類固醇療法無(wú)效的兒童aGvHD患者。與275研究的研究結(jié)果一致，該研究第28天總緩解率達(dá)到70%，與預(yù)先指定的45%控制值（70.4％VS45％，P=0.0003）相比，這更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

?275研究

該項(xiàng)研究覆蓋了8個(gè)國(guó)家/地區(qū)的50個(gè)中心，納入了241名兒童SR-aGvHD患者，主要終點(diǎn)是第28天的總反應(yīng)（OR）在65%的患者中實(shí)現(xiàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，第100天的總體存活率為67％，其中沒(méi)有達(dá)到第28天OR的患者第100天的總體存活率為39%，相比之下，達(dá)到第28天OR的患者100天內(nèi)的存活率更高，達(dá)到82%。

?280研究

該研究是一項(xiàng)在7個(gè)國(guó)家/地區(qū)的72個(gè)試驗(yàn)站點(diǎn)進(jìn)行的，涉及260名患者（其中包括28名兒童）的3期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，Remestemcel-L或安慰劑作為二線治療，以治療SR-aGvHD患者。在疾病程度最嚴(yán)重的兒童和成年患者中，與安慰劑組相比，Ryoncil治療組第28天總緩解率達(dá)到58%，對(duì)照組為37％。在標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)患者中，Ryoncil治療沒(méi)有顯著的益處。該研究的兒童患者中，Ryoncil治療組與安慰劑組相比，第28天總緩解率明顯更高，達(dá)到64％，而安慰劑組為36％。

此次補(bǔ)充的新數(shù)據(jù)

此次遞交的新的試驗(yàn)數(shù)據(jù)主要包括參加 3 期試驗(yàn)的兒童至少四年的新長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)以及3期試驗(yàn)中多項(xiàng)生物標(biāo)志物的分析。

數(shù)據(jù)將3期試驗(yàn)中25名接受remestemcel-L治療的兒童的療效數(shù)據(jù)與西奈山醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)中27名未接受remestemcel-L治療的兒童進(jìn)行了比較。分析顯示，67%的remestemcel治療患者在28天內(nèi)反應(yīng)積極，六個(gè)月后存活，而數(shù)據(jù)庫(kù)中只有10%的患者具有相同的結(jié)果。

另一項(xiàng)為期四年的生存研究評(píng)估了來(lái)自3期試驗(yàn)的51名患者，其中大多數(shù)患有C級(jí)或D級(jí)疾病，發(fā)現(xiàn)近三分之一的患者在一年后存活，超過(guò)一半的患者在過(guò)去兩年中幸存下來(lái)。

新技術(shù)的上市更為艱難

基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，FDA授予了remestemcel-L快速通道指定。Mesoblast頗為艱難的上市之路也給了我們一定的信號(hào)：即使療效得到了認(rèn)可，即使所針對(duì)的疾病仍然處于一種無(wú)藥可治的狀態(tài)，但FDA對(duì)于干細(xì)胞這種新興的治療技術(shù)仍然持一種相對(duì)保守的態(tài)度。

在這三年多的時(shí)間里，Mesoblast百折不撓，不斷地與FDA進(jìn)行“溝通”，F(xiàn)DA不斷地給到一些建議，然后Mesoblast根據(jù)這些建議不斷地改進(jìn)臨床試驗(yàn)或是做新的試驗(yàn)，最終補(bǔ)足了FDA所要求的試驗(yàn)數(shù)據(jù)才得以再度申報(bào)上市。這反映了新的治療手段想要獲批必須得到充分的療效和安全性數(shù)據(jù)驗(yàn)證，且必須注重和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通。

Mesoblast的知識(shí)產(chǎn)權(quán)涵蓋了在澳大利亞、美國(guó)、歐洲、日本和中國(guó)等市場(chǎng)開(kāi)發(fā)的一系列產(chǎn)品。公司總部設(shè)在澳大利亞，臨床研發(fā)中心設(shè)在美國(guó)，制造中心 (Lonza擁有)設(shè)在新加坡，這種布局也反映了公司的全球定位。

據(jù)悉，Remestemcel-L已經(jīng)在日本上市，用于治療兒童激素急性移植物抗宿主病。此外，Mesoblast還擁有治療局限性炎癥疾病的藥物Rexlemestrocel，品牌名稱為REVASCOR，適應(yīng)癥包括晚期心力衰竭和終末期缺血性心力衰竭。Mesoblast也在研究干細(xì)胞療法治療慢性下腰痛?？偟膩?lái)看，Remestemcel – L如果獲批，也將促進(jìn)行業(yè)的發(fā)展。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/fda-accepts-mesoblast-s-resubmission-of-the-biologic-license-application-for-remestemcel-l-in-children-with-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-as-a-complete-response-and-sets-goal-date-of-august-2-2023/

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