現(xiàn)代研究表明,靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以穿過(guò)血腦屏障 (BBB),從而產(chǎn)生各種再生效應(yīng)。
間充質(zhì)干細(xì)胞和血腦屏障 (BBB)
通過(guò)IV施用的間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)穿過(guò)血腦屏障 (BBB) 嗎?
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 本質(zhì)上具有獨(dú)特的特征,可幫助它們向炎癥區(qū)域遷移。MSC分泌各種類(lèi)型的分泌蛋白組,以誘導(dǎo)炎癥部位的神經(jīng)再生和鎮(zhèn)痛作用。現(xiàn)代研究表明,靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以穿過(guò)血腦屏障 (BBB),從而產(chǎn)生各種再生效應(yīng)。
Kim等人最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究證實(shí)了這一點(diǎn) 。發(fā)現(xiàn)靜脈注射的MSCs穿過(guò)BBB并遷移到阿爾茨海默病小鼠模型的大腦中。(3)
什么是血腦屏障?
血腦屏障 (BBB) 是一種分散屏障,可防止大多數(shù)化合物從血液進(jìn)入大腦。根據(jù) Ballabh 的說(shuō)法,這個(gè)屏障非常特殊,這意味著它只允許某些物質(zhì)從血液進(jìn)入大腦。這可以保護(hù)大腦免受可能損害神經(jīng)元的毒素的侵害。
干細(xì)胞在動(dòng)物中風(fēng)模型中穿過(guò)血腦屏障
間充質(zhì)干細(xì)胞在逆轉(zhuǎn)與多發(fā)性硬化癥、帕金森病 (PD) 和阿爾茨海默病 (AD) 等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的神經(jīng)元損傷方面具有巨大潛力 。(4)
Yilmaz 等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究。發(fā)現(xiàn)靜脈內(nèi) (IV) 注射的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦動(dòng)脈閉塞 (t-MCAO) 中風(fēng)模型。(5) MSCs的大腦趨向性(進(jìn)入大腦)通過(guò)給予大鼠的放射性標(biāo)記(可見(jiàn)放射性化合物)MSCs 的全身成像證實(shí)。在中風(fēng)后的前兩個(gè)小時(shí)內(nèi),MSCs會(huì)短暫地穿過(guò)肺部,并隨著時(shí)間的推移繼續(xù)在腦缺血區(qū)域內(nèi)遷移,穿過(guò)血腦屏障。該研究通過(guò)使用全身成像得出結(jié)論,間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 在靜脈內(nèi)給藥時(shí)能夠在通過(guò)血腦屏障后填充中樞神經(jīng)系統(tǒng)。(5)
是什么讓間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 如此特別?
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種特別有吸引力的治療劑,因?yàn)樗鼈円子诜蛛x、安全可靠,并且有可能靶向參與神經(jīng)元再生的多種途徑。
MSCs因其具有自我更新、分化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等特性而被廣泛用于各種疾病的治療。體外(在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行)和體內(nèi)(在活生物體中進(jìn)行)研究支持了對(duì)MSC治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。 (6)
間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)被困在肺部嗎?
研究表明,靜脈內(nèi)給藥后干細(xì)胞在肺部的滯留只是一種短暫現(xiàn)象,這意味著細(xì)胞最終會(huì)到達(dá)身體的其他部位 (11)。物理尺寸在整個(gè)身體的任何細(xì)胞的遷移能力中起著重要作用。(見(jiàn)下圖)。
細(xì)胞的大小會(huì)導(dǎo)致某些區(qū)域被困,從而導(dǎo)致遷移能力的喪失。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的大小取決于它們的原始來(lái)源(骨髓、脂肪組織、臍帶血或臍帶組織)。重要的是,內(nèi)源性MSC的尺寸較小 (~10 μm),這可以通過(guò)體循環(huán)實(shí)現(xiàn)高效運(yùn)輸 (10)。
根據(jù) Majore 等人2009年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。單個(gè)臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的平均直徑約為 11 μm(與白細(xì)胞大小相似)(9)。
間充質(zhì)干細(xì)胞還會(huì)經(jīng)歷稱(chēng)為細(xì)胞變形的過(guò)程,這可以促進(jìn)較大的細(xì)胞通過(guò)較小的血管 (10)。該數(shù)據(jù)表明,MSCs 可以繞過(guò)肺部“首過(guò)效應(yīng)”(被困在肺部),導(dǎo)致整個(gè)身體(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))的有效循環(huán)。
?間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的歸巢機(jī)制
間充質(zhì)干細(xì)胞的主要優(yōu)勢(shì)之一是由于其內(nèi)在的歸巢能力,它們能夠針對(duì)特定的關(guān)注區(qū)域。間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢在全身給藥時(shí)可定義為退出循環(huán)并遷移至損傷部位。(7)
研究表明,MSC可能具有類(lèi)似白細(xì)胞的主動(dòng)歸巢機(jī)制,使它們能夠在受傷或發(fā)炎時(shí)與 BBB 相互作用并遷移穿過(guò) BBB。(1)
靜脈注射干細(xì)胞可以穿過(guò)血腦屏障
一般來(lái)說(shuō),神經(jīng)系統(tǒng)疾病很難治療,部分原因是藥物難以通過(guò)血腦屏障 (BBB)。然而,間充質(zhì)干細(xì)胞在通過(guò) IV 給藥時(shí)可以穿過(guò)血腦屏障 (BBB)。研究表明,間充質(zhì)干細(xì)胞迅速遷移到大腦受損區(qū)域。這已通過(guò)使用基于磁共振的移植細(xì)胞跟蹤得到證實(shí)。(1).
大腦開(kāi)放 (BBB) 被認(rèn)為能夠允許MSC和/或其分泌組有效地穿過(guò) 大腦中的所需部位,從而導(dǎo)致各種再生效應(yīng),例如神經(jīng)再生、炎癥減少和減少在疼痛。
我們發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)研究關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)疾病,例如多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥、中風(fēng)和 ALS,這些研究通過(guò)靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞觀察到了積極的結(jié)果。(8) 因此,可以確定間充質(zhì)干細(xì)胞可以在多種不同的疾病模型中穿過(guò)血腦屏障(BBB)。(4, 3, 5)
參考:
(1) Liu, L.、Eckert, MA、Riazifar, H.、Kang, D.-K.、Agalliu, D. 和 Zhao, W. (2013)。 從血液到大腦:系統(tǒng)移植的間充質(zhì)干細(xì)胞能否穿過(guò)血腦屏障? 干細(xì)胞國(guó)際。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3753739/。
(2) Conaty P;Sherman LS;Naaldijk Y;Ulrich H;Stolzing A;Rameshwar P; (nd). 間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢至血腦屏障的方法。分子生物學(xué)方法(新澤西州克利夫頓)。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30196403/。
(3) Kim, S., Chang, K.-A., Kim, J. a., Park, H.-G., Ra, JC, Kim, H.-S., & Suh, Y.-H. (2012)。 靜脈注射人脂肪干細(xì)胞對(duì)阿爾茨海默病小鼠的預(yù)防和治療作用。公共科學(xué)圖書(shū)館之一。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3458942/。
(4) Trounson, A.(2009 年,6 月 11 日)。 人類(lèi)干細(xì)胞治療研究的新視角。BMC醫(yī)藥。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2702289/。
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(7) Torres Crigna, A.、Daniele, C.、Gamez, C.、Medina Balbuena, S.、Pastene, DO、Nardozi, D.、… Bieback, K.(2018 年,6 月 15 日)。 以臨床前模型為重點(diǎn)的用于治療腎損傷的干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞。醫(yī)學(xué)前沿。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013716/。
(8) Petrou, P., Kassis, I., Levin, N., Paul, F., Backner, Y., Benoliel, T., . . . D. Karussis(2020 年,11 月 30 日)。自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)活動(dòng)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的有益作用。2021 年 2 月 23 日檢索自 https://academic.oup.com/brain/article/143/12/3574/6012789?login=true
(9) Majore, I.、Moretti, P.、Hass, R. 和 Kasper, C.(2009 年,3 月 20 日)。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞樣培養(yǎng)物中亞群的鑒定。細(xì)胞通信和信令:CCS。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2676292/。
(10) Krueger, TEG, Thorek, DLJ, Denmeade, SR, Isaacs, JT, & Brennen, WN(2018 年,8 月 1 日)。簡(jiǎn)明回顧:基于間充質(zhì)干細(xì)胞的藥物遞送:好的、壞的、丑陋的和承諾。干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) (AlphaMed Press)。https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.18-0024。
(11) Fischer, UM、Harting, MT、Jimenez, F.、Monzon-Posadas, WO、Xue, H.、Savitz, SI、Laine, GA 和 Cox, CS(2009 年 6 月)。肺部通道是靜脈內(nèi)干細(xì)胞遞送的主要障礙:肺部首過(guò)效應(yīng)。干細(xì)胞和發(fā)育。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3190292/。
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