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間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制是什么?

本系列將結(jié)合過往文章,詳解間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)、機(jī)制、功能及常見疑問,講述其在各類疑難雜癥上的研究與前景,揭開這種前沿技術(shù)身上的“神秘面紗”,并希望以此角度,闡明間充質(zhì)干細(xì)胞為何在各大研究領(lǐng)域備受熱捧。

01什么是間充質(zhì)干細(xì)胞?

它有何特點(diǎn)?

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)是一類起源于中胚層的多能干細(xì)胞,與來源于血液系統(tǒng)的造血干細(xì)胞不同,在嬰兒的圍產(chǎn)組織(如胎盤、臍帶等)、成年人的牙髓、脂肪等部位,我們都能窺見MSC的身影。除此以外,間充質(zhì)干細(xì)胞還有自我復(fù)制、低免疫原性、高活性、趨炎性、不成瘤等五大特性。

1. 自我復(fù)制

MSC也被稱作“種子細(xì)胞”,因?yàn)樵诶硐肭闆r下,MSC可以維持人體一生的更新需求,源源不斷地提供新鮮細(xì)胞來替代老化、死亡的細(xì)胞,就像一個(gè)取之不盡的富饒倉庫。

這得益于MSC特殊的更新方式—“內(nèi)源性不對稱分裂”,這種方式保證干細(xì)胞具有不斷自我復(fù)制、更新的能力,以提高干細(xì)胞池的穩(wěn)定性和靈活性。

△進(jìn)行“不對稱分裂時(shí)”,MSC會一分為二,產(chǎn)生一個(gè)子細(xì)胞仍然是干細(xì)胞,另一個(gè)分化為功能性較強(qiáng)祖細(xì)胞
△進(jìn)行“不對稱分裂時(shí)”,MSC會一分為二,產(chǎn)生一個(gè)子細(xì)胞仍然是干細(xì)胞,另一個(gè)分化為功能性較強(qiáng)祖細(xì)胞

2. 低免疫原性

所謂免疫原性,是指能引起免疫應(yīng)答的性能,即抗原刺激特定的免疫細(xì)胞,使免疫細(xì)胞活化、增殖、分化,最終產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)抗體和致敏淋巴細(xì)胞的特性。

這種特性確實(shí)能為我們抵御“非己”物質(zhì)的侵害,但有時(shí)也拒絕著“救命藥物”的幫助,比如我們熟知的骨髓移植(移植造血干細(xì)胞),如若異體造血干細(xì)胞未經(jīng)HLA配型就進(jìn)入了宿主,極易誘導(dǎo)“免疫應(yīng)答”,引發(fā)移植物抗宿主疾病,并危害患者的生命與健康。

△HLA是“人體白細(xì)胞抗原”的統(tǒng)稱,它位于人類6號染色體上,通過流式細(xì)胞儀分析,科學(xué)家發(fā)現(xiàn):MSCs不表達(dá)白細(xì)胞抗原HLA-DR,且僅表達(dá)可以忽略的HLA-A、HLA-B,這種特性使得MSCs具有低免疫原性

但MSC是個(gè)“異類”,它具有低免疫原性(low-immunogenicity),也就是說,即使使用異體MSC,也基本不會引起宿主的免疫排斥反應(yīng)。

這種特性極大地打開了MSC異體成藥的空間,據(jù)了解,以一根嬰兒臍帶為原材料,就可以制備上百份標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞產(chǎn)品,它們會被提前制備凍存,待患者有需要時(shí)就能隨取隨用,省略了繁瑣的采集與漫長的制備,賦予了異體MSC作為普及大眾的藥品,批量標(biāo)準(zhǔn)化使用的可能。

3. 高活性

“高活性”是間充質(zhì)干細(xì)胞的第三大特點(diǎn)。這樣一類具有自我更新能力,能多向分化和旁分泌的細(xì)胞,其實(shí)擁有著兩個(gè)方面的能力:干性和功能性。

“干性”代表干細(xì)胞蓄勢待發(fā)的分化能力,“功能性”代表干細(xì)胞朝著特定方向分化為成熟細(xì)胞的能力。這兩個(gè)方面的能力像是天平兩端,彼消此漲,并不能兼得。但也側(cè)面反映每一個(gè)干細(xì)胞的高活性——“可以在適宜的條件下,先保持兩者的平衡,調(diào)整最佳狀態(tài),再切換自己的走向,實(shí)現(xiàn)價(jià)值”。

4. 趨炎性

炎癥總伴隨著組織損傷而生,其中還會表達(dá)很多種不同的趨化因子、黏附因子、生長因子等,而這些不同的信號分子會吸引MSC前往炎癥區(qū)域—這便是MSC的趨炎性。

趨炎性是干細(xì)胞通過旁分泌機(jī)制,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的先決條件,而也正是趨炎性刺激干細(xì)胞重塑了組織微環(huán)境,才讓干細(xì)胞的再生功能得以發(fā)揮。

△趨化因子受體軸介導(dǎo)干細(xì)胞向傷口歸巢
△趨化因子受體軸介導(dǎo)干細(xì)胞向傷口歸巢

5. 不成瘤

曾有研究人員將體外自由分化的胚胎干細(xì)胞,不經(jīng)篩選地直接注入到裸鼠體內(nèi),結(jié)果裸鼠長出了畸胎瘤。這項(xiàng)研究說明,胚胎干細(xì)胞只有在一定的環(huán)境及刺激下,才能分化成有序的組織和器官,反之,就有可能會變成惡性增殖的腫瘤。

然而,MSC幾乎沒有這種顧慮,就理論而言它不會成瘤,且在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)中,也沒有證據(jù)直接表明間充質(zhì)干細(xì)胞會成瘤。

這些特性是MSC作為一項(xiàng)醫(yī)學(xué)技術(shù)的基礎(chǔ),而更讓研究者們著迷的,還有它的三大特殊機(jī)制。

1.?多向分化能力

來源于中胚層的MSC仍保有較強(qiáng)的多向分化能力,研究表明,MSC不僅可以分化為同胚層來源的相關(guān)細(xì)胞、組織,如脂肪、骨骼、軟骨等,還具有跨胚層分化的特點(diǎn)。比如分化為外胚層來源的神經(jīng)細(xì)胞,內(nèi)胚層來源的肺細(xì)胞等,也難怪人們會將MSC稱為“萬能細(xì)胞”、“細(xì)胞加工廠”。

△間充質(zhì)干細(xì)胞的各類分化示意圖
△間充質(zhì)干細(xì)胞的各類分化示意圖

目前MSC的“再生魔法”已成功衍生出心肌細(xì)胞、腎小球、胰島β細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、肺細(xì)胞和軟骨細(xì)胞等,繼而可以組成各類器官和組織。多向分化的機(jī)制使得間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床應(yīng)用上的范圍更加廣闊。

2. 旁分泌效應(yīng)

接下來是神奇的旁分泌機(jī)制,它讓MSC如同身體里的“分布式發(fā)電站”,能在適宜的時(shí)機(jī),適宜的地點(diǎn),將各種類型的因子,以發(fā)散的模式向外運(yùn)輸,以發(fā)揮干細(xì)胞的積極功能,例如:

  • MSC分泌VEGF,能夠促進(jìn)血管的新生,重塑血管;
  • MSC分泌IL-6,能夠調(diào)節(jié)免疫平衡,抑制炎癥;
  • MSC分泌SDF,能夠抑制細(xì)胞的凋亡,保持年輕狀態(tài);
  • MSC分泌FGF,促進(jìn)成纖維細(xì)胞新生,改善肌膚狀態(tài)。

與此同時(shí),五花八門的細(xì)胞因子還能平衡機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài),為干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡等提供適宜的環(huán)境。

3. 歸巢效應(yīng)

你或許也曾有疑問:為什么身體上很多問題,都能通過靜脈回輸干細(xì)胞治療?回輸后的干細(xì)胞真的能精準(zhǔn)定位并起效嗎?

答案是肯,原因在于干細(xì)胞具有歸巢效應(yīng)。在歸巢過程中,有一個(gè)關(guān)鍵的先導(dǎo)細(xì)胞—VCAM-1,它會站在血液“路口”巡邏,與經(jīng)過的干細(xì)胞上的“VLA-4”進(jìn)行結(jié)合,以扣住干細(xì)胞,使它”知曉“這才是自己該去的地方,并完成歸巢過程。

△促進(jìn)干細(xì)胞系統(tǒng)性歸巢每一步的分子機(jī)制概述
△促進(jìn)干細(xì)胞系統(tǒng)性歸巢每一步的分子機(jī)制概述

這項(xiàng)“技能”讓干細(xì)胞仿佛自帶GPS系統(tǒng),能夠自動奔向“戰(zhàn)場”,找到機(jī)體“病灶”,并優(yōu)先修復(fù)受損部位。

02間充質(zhì)干細(xì)胞四大功能

從自我復(fù)制到不成瘤,再從多向分化到歸巢效應(yīng),這些獨(dú)一無二的特點(diǎn)及機(jī)制為MSC塑造了非凡的治療前景與成藥空間,那么當(dāng)學(xué)者將獨(dú)特的MSC運(yùn)用在疾病治療上時(shí),這些神奇的細(xì)胞又能發(fā)揮怎么樣的作用呢?我們一一來看。

1. 組織再生

干細(xì)胞具有組織再生的功能,按照其分化能力的由高到低,依次是全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞及單能干細(xì)胞。其中,MSC作為多能干細(xì)胞,雖無法發(fā)育成完整的個(gè)體,卻具有分化成人體多種細(xì)胞的潛能,這些衍生細(xì)胞既有望替換、修復(fù)受損的細(xì)胞,也可以刺激體內(nèi)的干細(xì)胞,以共同完成組織再生的過程。

2. 器官修復(fù)

“組織再生,器官修復(fù)”,這是一個(gè)相輔相成的過程。由細(xì)胞構(gòu)成組織,再由組織構(gòu)成器官。憑借前文所提到的自我復(fù)制和多向分化能力,MSC在適宜的體內(nèi)或體外環(huán)境下可以分化為神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和造血細(xì)胞等,并結(jié)合相應(yīng)的分泌因子修復(fù)大腦、肝臟、心臟等器官。

△在合適的誘導(dǎo)下,間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為多種人體內(nèi)的細(xì)胞
△在合適的誘導(dǎo)下,間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為多種人體內(nèi)的細(xì)胞

3. 免疫調(diào)節(jié)

MSC對先天免疫和獲得性免疫均有一定的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。它可以通過細(xì)胞與細(xì)胞間的直接接觸,以及分泌生物活性因子,如生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子等發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用,也能夠影響Treg,Th17等細(xì)胞達(dá)到改善免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力的目的。

△干細(xì)胞調(diào)控免疫系統(tǒng)示意圖
△干細(xì)胞調(diào)控免疫系統(tǒng)示意圖

4. 抗凋亡

凋亡是衰老的結(jié)果,它意味著細(xì)胞已經(jīng)喪失了進(jìn)一步的分裂、再生能力,即將成為身體的負(fù)擔(dān)。而干細(xì)胞具有抗凋亡的作用,不但能以“種子細(xì)胞”的身份補(bǔ)充老化、死亡的細(xì)胞,還能通過旁分泌效應(yīng),分泌生長因子(如VEGF、EGF、FGF)、抗凋亡因子(如VEGF165、FGF-2、HGF等)阻止成熟的功能細(xì)胞過早、過快地啟動衰老的程序。

與以往藥物對比,MSC既不像化合藥物,通過化學(xué)反應(yīng)來殺死病因,也不像分子藥物,通過單一靶點(diǎn)或通路進(jìn)行作用。它是一個(gè)可塑性極高的治療“多面手”,能夠提供完整的溝通機(jī)制,如細(xì)胞分泌的因子、多信號通路等,因而被視作治療復(fù)雜疾病的未來手段。

03從內(nèi)分泌疾病到自身免疫性疾病,間充質(zhì)干細(xì)胞打開疾病新大門

1.內(nèi)分泌疾病

糖尿病

“胰島素藥物”似乎是糖友們的終極選擇,但我們都知道,這種方式只能暫緩疾病發(fā)展,并不能真正實(shí)現(xiàn)“胰島β細(xì)胞”功能性恢復(fù)。而有研究證實(shí),MSCs具有消炎和促內(nèi)源性組織細(xì)胞再生功能,能在一定程度上能保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能,促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生,有望改善II型糖尿病及并發(fā)癥(如糖尿病視網(wǎng)膜病變、多發(fā)神經(jīng)病變、糖尿病足)。

△MSCs介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié),給2型糖尿病患者治療帶來希望
△MSCs介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié),給2型糖尿病患者治療帶來希望

2.心腦血管疾病

所謂“心腦血管疾病”,其實(shí)是一大類疾病的統(tǒng)稱,我們常見的冠心病、心肌梗死、中風(fēng)等疾病都屬于其中。因發(fā)病快,致死率高,心腦血管疾病素有“隱形殺手”之稱。但憑借著再生修復(fù)和旁分泌效應(yīng),MSC能對病患的疾病部位進(jìn)行“災(zāi)后重建”,并可促進(jìn)心臟和腦部修復(fù),減少細(xì)胞凋亡。

心肌梗死/心衰

心肌梗死(Acute Myocardial Infarction)是威脅人類健康的重大疾病,它是由于心臟血管內(nèi)的斑塊破裂后,形成血栓,并堵塞住動脈血管形成的。隨后,久久得不到血液供應(yīng)的心肌細(xì)胞會一個(gè)個(gè)接連壞死,并最終可能為患者扣下死亡的“扳機(jī)”。

與此同時(shí),如果救治耽擱太久,痛苦還不會隨生還而停止,由于死去的心肌細(xì)胞無法再生,大面積的心肌壞死會讓心臟功能斷崖式下降,患者極易在后期遭遇心衰。

不過,目前已經(jīng)有研究表明:MSC能幫助重建受損心肌病恢復(fù)心功能,不僅縮小了心肌梗死面積,還再生了心肌組織,對促進(jìn)傷口的愈合,恢復(fù)心臟功能起到關(guān)鍵作用。

腦中風(fēng)

臨床上,腦中風(fēng)可分為兩大類型:一類是出血性中風(fēng)(如腦溢血),一類是缺血性中風(fēng)(如腦梗塞)究其本質(zhì),這二者都屬于腦內(nèi)血管的病變。

患者的腦組織會在短時(shí)間內(nèi)缺血缺氧并壞死。每耽誤1分鐘,就會有190萬個(gè)神經(jīng)細(xì)胞死亡,每耽擱1小時(shí)的救治時(shí)間,就會使大腦變老3.6年。

在這場“腦部浩劫”里,會有成千上萬的神經(jīng)細(xì)胞死亡,致殘率高達(dá)75%,偏癱、全身癱瘓、四肢功能障礙,智力退化等癥狀將是患者一輩子難以揮去的陰影。

不過間充質(zhì)干細(xì)胞能通過對中風(fēng)后受損的腦組織進(jìn)行“重建”,繼而預(yù)防二次復(fù)發(fā)。其主要機(jī)制可總結(jié)為:重塑血管,維持中風(fēng)后腦血流量;改善動脈粥樣硬化;修復(fù)受損的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

3.自身免疫性疾病

通俗意義上,自身免疫性疾病是人體自身免疫的“變態(tài)”反應(yīng),不但會對外界的刺激作出對抗,還開始無差別攻擊人體內(nèi)健康、正常的細(xì)胞,導(dǎo)致組織器官損傷或者功能障礙。這種疾病幾乎可以發(fā)生在人體的任何部位,如銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,炎癥性腸炎,甚至于無處不自的慢性炎癥。

銀屑病

銀屑病,是一種由于自身免疫系統(tǒng)紊亂而介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚疾病,屬于自身免疫性疾病范疇,據(jù)統(tǒng)計(jì)僅在中國就有650萬銀屑病患者,“無法根治”和“疾病污名”這兩座大山重重地壓在患者的頭頂,令他們身心俱疲。

干細(xì)胞一直被視作有前途的治療手段,它能有效調(diào)節(jié)銀屑病發(fā)病源頭–Th17細(xì)胞的增殖分化,同時(shí)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞(抗炎細(xì)胞)增殖。這種免疫調(diào)節(jié)和以往免疫抑制劑的單分子調(diào)控不同,是通過多分子參與、多途徑調(diào)控及其旁分泌作用去改善機(jī)體免疫力的穩(wěn)態(tài),也就是說,MSCs是從根源上去攻克銀屑病的。

△MSCs可以通過與細(xì)胞間的相互作用,及旁分泌生物活性因子來完成機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)
△MSCs可以通過與細(xì)胞間的相互作用,及旁分泌生物活性因子來完成機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是自身免疫性結(jié)締組織病,其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,或與遺傳基因、雌激素、環(huán)境刺激有關(guān),B細(xì)胞的異?;罨涂贵w產(chǎn)生對其發(fā)病起到關(guān)鍵作用。而MSC療法依靠著免疫調(diào)控機(jī)制、歸巢效應(yīng)、多向分化等功能,有望攻克狼瘡腎炎,比現(xiàn)有主流治療方案具備更優(yōu)的安全性及療效持久性。

炎癥性腸病

炎癥性腸病是一種非特異性的慢性腸道炎性疾病,包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎,日本前首相安倍晉三就深受后者的折磨。目前,炎癥性腸病的病因和發(fā)病機(jī)制還未完全明確,只知道腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在其發(fā)病中起重要作用。

近年來,越來越多的研究者發(fā)現(xiàn),MSC在治療腸道疾病中有著抑制炎癥、促進(jìn)組織再生的作用,這也為克羅恩病等炎癥性腸病的臨床治療提供了一個(gè)新方向。

全身慢性炎癥

炎癥是衰老的基本過程。它會讓機(jī)體長期處于低度慢性促炎性反應(yīng)進(jìn)行升高的狀態(tài),從而催動衰老與疾病的發(fā)生。據(jù)悉,全身性的慢性炎癥會導(dǎo)致多種疾病,如癌癥、心腦血管疾病、糖尿病等,而這些疾病是造成全球殘疾和死亡的主要原因,超過總占比的50%。而MSC本身就是炎癥的征服者,憑借著趨炎性,MSC會自動匯集到“炎癥現(xiàn)場”,并對受損部位紊亂的免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

4.脫發(fā)

談及脫發(fā),醫(yī)學(xué)界也唯有一聲嘆息?!八幬锔弊饔谩保敖K身服藥”等字眼無限拉遠(yuǎn)了我們與脫發(fā)和解的距離,即使是毛囊移植也不過是“治標(biāo)不治本”的權(quán)宜之計(jì)。

但這塊難啃的骨頭,卻給了干細(xì)胞療法大放異彩的機(jī)會,各項(xiàng)研究表明干細(xì)胞療法能“內(nèi)源外生一手抓”,一方面,間充質(zhì)干細(xì)胞可被培養(yǎng)成“再生毛囊原基”,未來患者可能只要提供幾個(gè)細(xì)胞,就能獲得可自用的“新生毛發(fā)”;另一方面,擁有著旁分泌機(jī)制、多向分化能力的MSC還能改善脫發(fā)的內(nèi)源問題,如調(diào)節(jié)雄激素水平,促進(jìn)毛囊再生等,是為未來脫發(fā)治療的希望。

5.消化系統(tǒng)疾病

肝硬化(代償期)

我國是肝病大國,慢性肝病患者的人數(shù)甚至超過4億,如果未經(jīng)控制很容易發(fā)展為肝硬化——在干細(xì)胞廣泛壞死的基礎(chǔ)上產(chǎn)生肝臟纖維組織彌漫性增生,形成結(jié)節(jié)、假小葉,進(jìn)而使肝臟正常結(jié)構(gòu)和血供遭到破壞。而間充質(zhì)干細(xì)胞可明顯改善患者肝功能,減少并發(fā)癥,改善生活質(zhì)量,并有效提高生存期,是治療肝硬化(代償期)的期望療法。

肝功能失代償

肝衰竭是嚴(yán)重肝功能失代償癥,死亡率高達(dá)70~80%。就目前而言,肝移植是唯一的治愈可能,但供肝短缺、費(fèi)用昂貴等問題制約了絕大多數(shù)患者需求。研究表明,MSC有望通過不同途徑調(diào)動肝臟細(xì)胞再生來改善預(yù)后。

  • 途徑一:通過分泌細(xì)胞因子,促進(jìn)肝再生,減少肝細(xì)胞凋亡
  • 途徑二:抑制肝纖維化、肝硬化
  • 途徑三:免疫調(diào)節(jié),抑制炎癥反應(yīng)。

目前間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)中展示其治療肝衰竭的有效性和安全性,相信我們離破解肝功能失代償難題并不會太遙遠(yuǎn)。

6.呼吸系統(tǒng)疾病

慢阻肺

慢阻肺是與高血壓、糖尿病幾乎等量齊觀的慢性疾病,據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),全球患者人數(shù)已達(dá)6億,“無法治愈”的陰霾一直籠罩于患者頭頂。而憑借多向分化、旁分泌效應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等功能,干細(xì)胞有望成為他們的一道曙光。

進(jìn)入到肺部的干細(xì)胞就會自主趨向炎癥反應(yīng)高發(fā)的地方,發(fā)揮修復(fù)和控制炎癥的功效,干細(xì)胞可以釋放各種因子,來抵抗和抑制炎癥反應(yīng),并能再生新的細(xì)胞、組織,來有效修復(fù)肺部損傷,恢復(fù)肺部功能。

肺纖維化

在新冠疫情的沖擊下,肺纖維化逐漸被大眾所認(rèn)知,這種疾病是以成纖維細(xì)胞增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集并伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變。具體表現(xiàn)為正常的肺泡被纖維狀樣的“疤痕”代替,肺部喪失了原本彈性。于是,對于患者而言,暢快呼吸都成了一件奢侈的事情。

更可怕的是,整個(gè)過程幾乎是不可逆的,所以部分重癥患者會因呼吸衰竭而面臨死亡。

好在干細(xì)胞正在為我們撥開迷霧,基于干細(xì)胞具有增殖并分化為成熟體細(xì)胞的特性,以及抗炎和抗纖維化功能,MSC或可阻斷肺纖維化進(jìn)程,促進(jìn)肺部損傷修復(fù),重建肺泡細(xì)胞,改善患者長期預(yù)后。是肺纖維化治療的潛力療法。

除了以上提到的疾病,間充質(zhì)干細(xì)胞還被應(yīng)用于阿爾茨海默癥、骨關(guān)節(jié)炎、年齡性黃斑變性等等疾病的研究中,并已經(jīng)取得了一定成果。我們可以看到,在人類與疾病的抗?fàn)幫局?,間充質(zhì)干細(xì)胞正在發(fā)光發(fā)亮,為各種疑難雜癥點(diǎn)亮一盞盞希望之燈,而隨著各國科學(xué)家參與其中,相信生物科技之光,終將驅(qū)散黑暗,照亮患者前路。

04

常見Q&A

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的那些事兒

Q:同為干細(xì)胞,為何造血干細(xì)胞移植(骨髓移植)需配型,但是干細(xì)胞卻不需要呢?

解答:    

首先,雖然與造血干細(xì)胞同為干細(xì)胞家族中的一員,但間充質(zhì)干細(xì)胞的發(fā)育非常原始,學(xué)者通過流式細(xì)胞儀分析時(shí)發(fā)現(xiàn):間充質(zhì)干細(xì)胞并不表達(dá)白細(xì)胞抗原HLA-DR,且僅表達(dá)可以忽略的HLA-A、HLA-B,這種特性使得間充質(zhì)干細(xì)胞具有低免疫原性,沒有“身份證”的它在進(jìn)入宿主后不會主動釋放自己的身份信息,不僅能逃過宿主的T細(xì)胞識別檢測,也不會主動攻擊宿主的細(xì)胞與組織。

其次,間充質(zhì)干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)功能,在機(jī)體發(fā)生過激免疫應(yīng)答時(shí),它能抑制各類免疫細(xì)胞的增殖與活化,如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和Treg細(xì)胞等,去維持免疫系統(tǒng)的平衡。不少學(xué)者看重間充質(zhì)干細(xì)胞的這種特性,還將其運(yùn)用在了對抗免疫排斥反應(yīng)的研究上。

Q:許多人將回輸數(shù)量當(dāng)成一份干細(xì)胞的評判標(biāo)準(zhǔn),認(rèn)為數(shù)量越多的越好。但一份干細(xì)胞質(zhì)量的好與壞,真的是以“量”評判嗎?

解答:    

事實(shí)上,干細(xì)胞劑量與療效的關(guān)系會呈現(xiàn)出一個(gè)倒U型的狀態(tài)。即在某個(gè)范圍內(nèi),劑量越多效果越好,但當(dāng)效果達(dá)到一個(gè)最高頂點(diǎn)(最佳劑量),繼續(xù)提高劑量不僅不會帶來更好的療效,還可能會造成不良反應(yīng)。因此,回輸劑量要綜合每個(gè)患者的疾病程度、自身狀況與注射方式給出,并非回輸越多越好。

比起在乎干細(xì)胞數(shù)量,我們或許更應(yīng)該看重細(xì)胞的來源,細(xì)胞的活率以及細(xì)胞的生長活性。這三者才是一份高質(zhì)量干細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。

Q:“為什么身體很多部位的問題,都能通過靜脈回輸干細(xì)胞治療?回輸后的干細(xì)胞真的能‘對癥’起效嗎?”

解答:    

這要?dú)w功于干細(xì)胞歸巢,作為干細(xì)胞最重要的三大機(jī)制之一,簡單理解就是:干細(xì)胞能憑各種信號分子找到機(jī)體“病灶”,并優(yōu)先修復(fù)受損部位。科學(xué)家根據(jù)輸注方式的差異,對歸巢進(jìn)行了分類,分別為非系統(tǒng)性歸巢及系統(tǒng)性歸巢。

非系統(tǒng)性歸巢,一般指在局部注射時(shí)發(fā)生的歸巢,當(dāng)干細(xì)胞被定點(diǎn)移植到目標(biāo)部位,干細(xì)胞會通過趨化因子濃度梯度被引導(dǎo)至受損部位,完成“歸巢”過程。

“系統(tǒng)性歸巢”相較而言更為繁復(fù),描述的是當(dāng)干細(xì)胞被給予或內(nèi)源性募集到血液循環(huán)中,經(jīng)歷5個(gè)步驟(如下圖)后遷移至損傷部位的過程。

促進(jìn)干細(xì)胞系統(tǒng)性歸巢每一步的分子機(jī)制概述

在這種“歸巢效應(yīng)”的加持之下,無論是腎臟、心臟、肝臟甚至于腦部出現(xiàn)問題,干細(xì)胞都可以通過靜脈回輸被輸送至受損部位,發(fā)揮其修復(fù)再生的積極作用。

Q:回輸異體干細(xì)胞會篡改我的DNA嗎?會遺傳給下一代嗎?如果他人干細(xì)胞不夠純凈,攜帶致病基因,我會患病嗎?

解答:    

從生物學(xué)角度,DNA主要存在于細(xì)胞核內(nèi),外來細(xì)胞的DNA想要進(jìn)入細(xì)胞核,必須通過會溶解DNA的細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核膜(被雙膜包圍,多數(shù)分子無法穿透),這是個(gè)極其復(fù)雜且難以實(shí)現(xiàn)的過程,因此,外源干細(xì)胞想篡改原有DNA幾乎是不可能的事。更有科學(xué)家在深入探究干細(xì)胞與DNA的聯(lián)系后發(fā)現(xiàn):干細(xì)胞不僅不會篡改DNA,它還能幫助消除相關(guān)健康隱患。

△瑪西瑪公主兒童腫瘤中心研究證實(shí):人類造血干細(xì)胞移植相關(guān)的突變積累基本在健康基線范圍內(nèi),干細(xì)胞移植不會增加DNA突變概率

針對第二個(gè)問題,一份合格的間充質(zhì)干細(xì)胞必須嚴(yán)控供體來源,企業(yè)需遵循我國《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床研究指導(dǎo)原則(施行)》規(guī)定,即異體供體必須經(jīng)過檢驗(yàn)篩查證明無人源特定病毒(包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等)的感染,無梅毒螺旋體感染,這是回輸?shù)幕A(chǔ)。

因此,回輸異體干細(xì)胞并不會篡改你的DNA,而你真正應(yīng)該關(guān)注的問題是:干細(xì)胞的制備企業(yè)有沒有符合安全質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?畢竟,那才是一切“不純凈”的源頭。

Q:不同組織來源的MSC是否有差異性?這些差異會影響到最終療效嗎?

解答:    

盡管骨髓、脂肪、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在醫(yī)學(xué)上都能被統(tǒng)稱為“間充質(zhì)干細(xì)胞”,但不同的組織來源卻賦予了它們“異質(zhì)性”。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn):這三種間充質(zhì)干細(xì)胞在生物形態(tài)學(xué)、增殖能力、分化潛能、分泌組及免疫調(diào)節(jié)等特性上都存在不小的差異,甚至?xí)绊懽罱K療效。

△ UC-MSC、AT-MSC及BM-MSC生物差異性對比,圖中額外增加表面標(biāo)志物對比

而綜合對比來看,臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床中泛用性更強(qiáng),生物學(xué)特性更為優(yōu)異。

Q:坊間曾流傳著60W胚胎干細(xì)胞抗衰針會出腫瘤的新聞,那么注射間充質(zhì)干細(xì)胞會致瘤嗎?

解答:    

答案是,胚胎干細(xì)胞,會;間充質(zhì)干細(xì)胞,不會。

我們知道,胚胎干細(xì)胞是一種全能干細(xì)胞,它的確擁有分化成所有細(xì)胞的能力,但需要在一定的環(huán)境及刺激下,才能分化成有序的組織和器官,反之,就很可能會變成惡性增殖的腫瘤。

但來自中胚層的間充質(zhì)干細(xì)胞不會,科學(xué)家們已經(jīng)對間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性進(jìn)行了針對性研究,有的直接證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞沒有致瘤性風(fēng)險(xiǎn);也有的經(jīng)過長期跟蹤后得出“個(gè)體的成瘤概率并沒有因?yàn)樽⑸溟g充質(zhì)干細(xì)胞而提高”的結(jié)果;更有大膽的科學(xué)家直接將干細(xì)胞運(yùn)用在了癌癥的治療上,并為患者提供了新的治療希望。

總的來說:胚胎干細(xì)胞有致瘤性,但經(jīng)過嚴(yán)格分離、純化、培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞是不會導(dǎo)致成瘤的,能夠安全應(yīng)用于臨床。

Q:間充質(zhì)干細(xì)胞和免疫細(xì)胞都有抗衰的功效,兩者的區(qū)別是什么?

解答:    

無論是“干細(xì)胞”還是“免疫細(xì)胞”都有著抗衰的功效,只是二者工作的方式不太一樣。

簡單來說,干細(xì)胞是做加法,通過增殖和分化來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞更新,將老化、受損的零件再生出新的部位,維持“機(jī)器”的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

免疫細(xì)胞是做減法??梢詭椭鷻C(jī)體維持良好的自身免疫力,及時(shí)清除機(jī)體內(nèi)衰老細(xì)胞、變異細(xì)胞等有害因子,在日常維穩(wěn)中起重要作用。

二者并不沖突。如果你是健康人群,可以進(jìn)行干細(xì)胞抗衰;如果身體有些小毛病,就可以干細(xì)胞+免疫細(xì)胞相結(jié)合,調(diào)理亞健康效果會更好。在抗衰大浪潮中,沒有誰是必要的,適合自己的才最重要。

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