近些年，干細(xì)胞基礎(chǔ)科研和臨床研究持續(xù)快速發(fā)展，細(xì)胞治療及干細(xì)胞治療的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用相關(guān)的技術(shù)指南和監(jiān)管政策不斷完善，我國(guó)按照藥品申報(bào)注冊(cè)的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)產(chǎn)品總體呈現(xiàn)出健康而快速的發(fā)展趨勢(shì)。

間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品按照藥品注冊(cè)的需求增大，但由于其來(lái) 源和功能多種多樣，使其作為藥品開(kāi)發(fā)和應(yīng)用時(shí)具有很多不確定的風(fēng)險(xiǎn)，因此該產(chǎn)品在臨床研究和應(yīng)用中所需關(guān)注的問(wèn)題應(yīng)得到足夠的重視。

本文結(jié)合歷年干細(xì)胞治療相關(guān)政策法規(guī)的變更，將2004—2020年按照藥品申報(bào)注冊(cè)的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的注冊(cè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵問(wèn)題展開(kāi)探討，以期為國(guó)內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞臨床研發(fā)的設(shè)計(jì)以及監(jiān)管評(píng)價(jià)提供參考。

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs) 是指中胚層來(lái)源的具有多向分化潛能的一類(lèi)多能型干細(xì)胞，在不同的誘導(dǎo)條件下，MSCs能夠分化為不同的組織，如骨組織、軟骨組織、神經(jīng)組織、脂肪組織等。MSCs由于其較易獲得，倫理風(fēng)險(xiǎn)較低，并有較強(qiáng)的分化增殖和免疫調(diào)節(jié)等特點(diǎn),目前在再生醫(yī)學(xué)、 細(xì)胞治療等方面得到廣泛的研究和應(yīng)用。

截至2022年1月21日，用“mesenchymal stemcell” 作為關(guān)鍵詞，在clinicaltrials. gov網(wǎng)站檢索到1087項(xiàng)臨床研究。 其中，在中國(guó)、美國(guó)和歐洲開(kāi)展的臨床試驗(yàn)分別有269(包含中國(guó)香港地區(qū)1項(xiàng)、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)19項(xiàng))，197和181項(xiàng)。

隨著MSCs臨床研究的深入以及在政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)政策的引導(dǎo)支持下，我國(guó)以MSCs為基礎(chǔ)的治療產(chǎn)品的研發(fā)和注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)诳傮w快速增長(zhǎng)的基礎(chǔ)上，呈現(xiàn)了一 定的變化規(guī)律。申請(qǐng)藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)的MSCs治療產(chǎn)品體現(xiàn)出時(shí)代特征和一些共性問(wèn)題。因此，本文對(duì)國(guó)內(nèi)MSCs產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)情況進(jìn)行綜述,重點(diǎn)從臨床審評(píng)角度探討了MSCs產(chǎn)品在申請(qǐng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)時(shí)的考慮要點(diǎn)，以期為國(guó)內(nèi)MSCs臨床研發(fā)的設(shè)計(jì)以及監(jiān)管評(píng)價(jià)提供一些參考。

我國(guó)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)情況

間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量的變化

除特別審批品種以外，2004年2月—2020年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理MSCs產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)有36件(以受理號(hào)計(jì))，共計(jì)27個(gè)品種^[1]，均為新藥(investigational new drug application,IND) 臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)，目前尚無(wú)干細(xì)胞產(chǎn)品批準(zhǔn)上市。 MSCs品種在各個(gè)年份的申請(qǐng)數(shù)量及審評(píng)結(jié)局見(jiàn)圖1。雖然近10余年，我國(guó)的干細(xì)胞臨床研究數(shù)量總體是穩(wěn)步增加的^[2]，但按照藥品申報(bào)的MSCs品種的數(shù)量受?chē)?guó)家頒布的細(xì)胞治療相關(guān)政策法規(guī)和技術(shù)發(fā)展的影響，呈現(xiàn)波動(dòng)式增長(zhǎng)。

為規(guī)范我國(guó)干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用，促進(jìn)干細(xì)胞治療技術(shù)科學(xué)有序地發(fā)展,國(guó)家在適應(yīng)技術(shù)發(fā)展和應(yīng)用需求的過(guò)程中，不斷調(diào)整更新相關(guān)政策和法規(guī)。對(duì)我國(guó)的細(xì)胞治療的監(jiān)管思路幾經(jīng)變化，包括體細(xì)胞和干細(xì)胞治療在內(nèi)的細(xì)胞治療經(jīng)歷了在“藥品”和“第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)”2種監(jiān)管歸口之間轉(zhuǎn)換的過(guò)程，按照藥品申報(bào)的干細(xì)胞產(chǎn)品數(shù)量也隨之發(fā)生變化。

1993年，原衛(wèi)生部發(fā)布《人的體細(xì)胞治療及 基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》，細(xì)胞治療在我國(guó)被首次正式納入“藥品”監(jiān)管^[3-5]。 根據(jù)SCI數(shù)據(jù)庫(kù)中的間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)論文數(shù)量變化趨勢(shì)可以看出，

21世紀(jì)初，MSCs相關(guān)研究論文數(shù)量開(kāi)始快速增長(zhǎng), 至2004年全年發(fā)表數(shù)量超過(guò)1000篇^[4]，此后進(jìn)入更快速的發(fā)展階段，至2008年全年發(fā)表論文數(shù)量已超8000篇。伴隨著全球干細(xì)胞研究的發(fā)展，我國(guó)MSCs的研究在這個(gè)時(shí)期也迅速發(fā)展，在監(jiān)管方向明確的基礎(chǔ)上，國(guó)內(nèi)一些有研究基礎(chǔ)的干細(xì)胞產(chǎn)品開(kāi)始申請(qǐng)按照藥品開(kāi)展臨床試驗(yàn)，形成了MSCs申報(bào)臨床的一個(gè)小高峰，

2004年申報(bào)注冊(cè)臨床的品種為3個(gè)，且均在召開(kāi)專(zhuān)家會(huì)并補(bǔ)充資料之后批準(zhǔn)其開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。 次年，申報(bào)注冊(cè)臨床試驗(yàn) 的受理號(hào)有2個(gè)，但其中1個(gè)為既往品種根據(jù)其研究進(jìn)展提交的下一步研究計(jì)劃申請(qǐng)，1個(gè)為新品種，見(jiàn)表1。

2009年3月,原衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng) 用管理辦法》(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)[2009]18號(hào))后,細(xì)胞治療 被劃入“第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)”并由原衛(wèi)生部對(duì)其實(shí)施準(zhǔn)入管理^[5]。該辦法規(guī)定第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)由原衛(wèi)生部負(fù)責(zé)技術(shù)審定和臨床應(yīng)用的管理，對(duì)臨床治療應(yīng)用的申請(qǐng)由研究機(jī)構(gòu)提供給原衛(wèi)生部，由原衛(wèi)生部審定批準(zhǔn)。該辦法的發(fā)布可能從一定程度上降低了細(xì)胞治療研究機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)界對(duì)將干細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)用成藥的預(yù)期和熱情，加之前幾年批準(zhǔn)率的下降可能導(dǎo)致申請(qǐng)人的信心不足，至此MSCs產(chǎn)品申報(bào)注冊(cè)的數(shù)量跌至谷底。

2015年6月，國(guó)家正式取消“第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)” 臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批^[6]。 同年7月,原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)與原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法 (試行)》 (以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法(試行)》),以及關(guān)于干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究的配套文件^[7-8]，這是我國(guó)首個(gè)針對(duì)干細(xì)胞臨床研究進(jìn)行管理的規(guī)范性文件，旨在規(guī)范干細(xì)胞臨床研究行為，保障受試者權(quán)益，促進(jìn)干細(xì)胞研究健康發(fā)展。

《辦法(試行)》發(fā)布之日起，干細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照“第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)” 管理?！掇k法(試行)》適用于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展的干細(xì)胞臨床研究,明確機(jī)構(gòu)應(yīng)將研究有關(guān)立項(xiàng)材料報(bào)省級(jí)衛(wèi) 生和計(jì)劃生育行政部門(mén)會(huì)同食品藥品監(jiān)管部門(mén)審核后向原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)與原國(guó)家食品藥 品監(jiān)督管理總局備案。

《辦法(試行)》提出：醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照《辦法(試行)》要求完成干細(xì)胞臨床研究后, 不得直接進(jìn)入臨床應(yīng)用;如申請(qǐng)藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn), 可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交并用于藥品評(píng)價(jià)。2009—2016年，無(wú)論是將細(xì)胞治療(包括干細(xì)胞治療)劃入“第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)”，還是對(duì)干細(xì)胞臨床研究實(shí)施備案制，相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和政策都率先明確了干細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床機(jī)構(gòu) 的實(shí)施和管理規(guī)范。

因此，臨床研究者和產(chǎn)業(yè)界也傾向于在臨床機(jī)構(gòu)開(kāi)展干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床研究。從MSCs產(chǎn)品申請(qǐng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)的數(shù)量及審批情況看出，2009—2016年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 受理的MSCs產(chǎn)品數(shù)量低迷：繼2009年之后，2010年受理1個(gè)品種，2011年受理1個(gè)品種，2013年受理2個(gè)品種(3個(gè)受理號(hào))。 2014—2016年無(wú)受理的MSCs產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)。 

2017年7月和12月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管 理總局依次發(fā)布施行《生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資 料要求(試行)》以及《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技 術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》^[9]，要求細(xì)胞治療產(chǎn)品按照治療性生物制品進(jìn)行申報(bào),并為其提供按照藥品管理 規(guī)范進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)與評(píng)價(jià)的指導(dǎo)規(guī)范。2019年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)將干細(xì)胞產(chǎn)品劃分為生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)(高風(fēng)險(xiǎn))，明確其臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用由國(guó)務(wù)院衛(wèi)生主管部門(mén)和藥品監(jiān)督管理部門(mén)管理^[10]，并實(shí)行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目的雙備案^[11]。 

2019年12月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)出“關(guān)于開(kāi)展醫(yī)療 機(jī)構(gòu)臨床研究調(diào)查工作的通知”,其中要求“以2020年1月1日為時(shí)間節(jié)點(diǎn),各醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展的、由研究者發(fā)起的、尚無(wú)受試者入組的體細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目, 在新的管理要求出臺(tái)前，暫參照《干細(xì)胞臨床研究 管理辦法(試行)》進(jìn)行備案后再啟動(dòng)受試者入組”。

至此，我國(guó)現(xiàn)行的細(xì)胞治療臨床研究及應(yīng)用的監(jiān)督管理制度形成以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的雙軌制：對(duì)于干細(xì)胞臨床研究而言，經(jīng)備案的臨床研究機(jī)構(gòu)作為主體，對(duì)擬開(kāi)展的臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行備案后，可在機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展該項(xiàng)目的臨床研究；若干細(xì)胞治療產(chǎn)品擬作為藥品上市銷(xiāo)售，則需向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心申請(qǐng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)時(shí)可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交用于支持藥品評(píng)價(jià)，完成注冊(cè)臨床試驗(yàn)的探索性和確證性試驗(yàn)后，再提交上市申請(qǐng)。

在這樣的監(jiān)管環(huán)境和政策引導(dǎo)下，2017年起，國(guó)內(nèi)MSCs產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)數(shù)量穩(wěn)步上升。2017年第4季度，受理的MSCs治療相關(guān)新品種數(shù)量即回升至2個(gè)。由于2017年底開(kāi)始初審地受理管理的 變更,所有藥品注冊(cè)申報(bào)由地方受理統(tǒng)一為原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局受理。為適應(yīng)這一變化，2018年申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)情況可能受到一定影響，但數(shù)量仍呈現(xiàn)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，2018年的注冊(cè)申 報(bào)集中在下半年，9月至年底有3個(gè)MSCs產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)得到受理，其中2個(gè)受理號(hào)申報(bào)新品種，1個(gè)受理號(hào)為既往品種。

此后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理的MSCs注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量繼續(xù)增長(zhǎng)，2019和2020年均有5個(gè)品種得到受理，截至2021年9月底，申請(qǐng)并得到受理的品種有8個(gè)。值得注意的是，隨著國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療的基礎(chǔ)及臨床研究水平的發(fā)展，申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)品種的研究更為全面嚴(yán)謹(jǐn)，并積累了一定的臨床使用經(jīng)驗(yàn)；另一方面，在國(guó)家對(duì)干細(xì)胞治療研究應(yīng)用的鼓勵(lì)和引導(dǎo)下，產(chǎn)業(yè)界重燃對(duì)干細(xì)胞治療產(chǎn) 業(yè)化應(yīng)用的信心，促使了研究者和申報(bào)人以藥品研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范進(jìn)一步開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，自2017年申請(qǐng)人提交的MSCs產(chǎn)品申報(bào)注冊(cè)臨床試驗(yàn)的材料質(zhì)量明顯 提高,申報(bào)批準(zhǔn)率也明顯提高。

同時(shí)，隨著申報(bào)注冊(cè)的MSCs產(chǎn)品總量的不斷積累，近年獲受理的品種中，既往品種完善后重新申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)或提交下一 步研究計(jì)劃的申請(qǐng)數(shù)量也逐漸增加。2018—2020年，獲受理的申請(qǐng)中，除2018年有1個(gè)為既往品種，2019和2020年各有2個(gè)受理號(hào)是既往品種的申請(qǐng)。 

已受理的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品適應(yīng)證申報(bào)情況

目前已申請(qǐng)IND的19個(gè)MSCs產(chǎn)品設(shè)計(jì)共涉及18個(gè)適應(yīng)證,申請(qǐng)歷史最長(zhǎng)且數(shù)量最多的是治療移植物抗宿主病(GVHD)的產(chǎn)品3個(gè)；其次是申請(qǐng)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)品3個(gè)，但申請(qǐng)時(shí)間都較晚；針對(duì)各類(lèi)肝病(肝纖維化、肝硬化、肝衰竭等) 的治療產(chǎn)品也較多，共4個(gè)；早期還有2個(gè)品種申請(qǐng)治療心肌梗死；針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病患者的肛瘺等免疫性疾病及其導(dǎo)致的疾病也各有1個(gè)產(chǎn)品申請(qǐng)；

此外，在慢性牙周炎、糖尿病足潰瘍、缺血性腦卒中、慢性心力衰竭等疾病中也均有MSCs產(chǎn)品涉足。2021年度由于受 到新型冠狀病毒疫情的影響，出現(xiàn)了針對(duì)呼吸系統(tǒng) 疾病,包括急性呼吸窘迫綜合征和特發(fā)性肺纖維化的MSCs產(chǎn)品共4個(gè)。 各品種只記錄其首次申報(bào)時(shí)間，按適應(yīng)證分組,按時(shí)間分布見(jiàn)圖2。

根據(jù)clinicaltrials. gov中的數(shù)據(jù)顯示，目前全球范圍內(nèi)MSCs的臨床試驗(yàn)涉及上百種疾病。將這些疾病按照器官和系統(tǒng)分類(lèi)，神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨科疾病是MSCs臨床研究的主要領(lǐng)域。

其中，脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥、腦卒中、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病等是神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)疾病中研究最多的適應(yīng)證；心肌梗死是心血管系統(tǒng)疾病中研究最多的適應(yīng)證；而骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死和椎間盤(pán)退化等是骨科疾病中研究最多的適應(yīng)證。另外，糖尿病、肝病、胃腸系統(tǒng)疾病、肺部疾病、皮膚和GVHD等也是這些MSCs臨床研究中的重要方向。 與目前全球已在clinicaltrials. gov上登記的MSCs臨床試驗(yàn)研究相比，我國(guó)國(guó)內(nèi)已申報(bào)注冊(cè)的MSCs臨床研究涉及的適應(yīng)證還較少，涉及的適應(yīng)證的偏重方向也有所差別。

例如，目前國(guó)內(nèi)已申報(bào)注冊(cè)的MSCs臨床研究涉及神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)證的申請(qǐng)僅1項(xiàng)，為申請(qǐng)治療缺血性腦卒中。

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CXSL2200098

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液

上海愛(ài)薩爾生物科技有限公司

缺血性腦卒中

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雖然目前國(guó)內(nèi)MSCs治療產(chǎn)品已申請(qǐng)注冊(cè)的適應(yīng)證種類(lèi)較為有限，但關(guān)于治療更多適應(yīng)證的MSCs產(chǎn)品的溝通交流申請(qǐng)正在穩(wěn)步增長(zhǎng)，其中不乏一些與材料緊密結(jié)合的復(fù)合型干細(xì)胞產(chǎn)品、與藥物協(xié)同作用的干細(xì)胞產(chǎn)品等擴(kuò)寬了MSCs治療的適應(yīng)證范圍,隨著技術(shù)和監(jiān)管體系 的愈加成熟，MSCs的臨床研究應(yīng)用的發(fā)展充滿(mǎn)了希望。

臨床審評(píng)中的常見(jiàn)考慮

立題依據(jù)

在開(kāi)展MSCs治療的臨床研究前，立題依據(jù)是需考慮的首要問(wèn)題。從產(chǎn)品自身角度，立題依據(jù)的闡述一般包括該產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理、治療的作用機(jī)制等。雖然干細(xì)胞治療的基礎(chǔ)研究在近10余年得到飛躍性的發(fā)展，但是對(duì)于干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用機(jī)制研究仍然有所欠缺，特別是在利用干細(xì)胞在靶器官的分化定植特性以及分泌調(diào)節(jié)功能作為治療作用機(jī)制時(shí)，由于人體試驗(yàn)相關(guān)項(xiàng)目檢測(cè)的局限性，盡量在臨床前使用試驗(yàn)藥品針對(duì)擬申請(qǐng)適 應(yīng)證開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)治療機(jī)制進(jìn)行研究和論證，如果僅依靠他人已報(bào)道的MSCs表現(xiàn)出來(lái)的這些特性 作為支持性證據(jù)可能是不夠的。

盡管人體試驗(yàn)不可避免地存在檢測(cè)和取材的倫理限制，在臨床試驗(yàn)過(guò) 程中可能很難實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞治療機(jī)制的直接驗(yàn)證，但可根據(jù)藥理毒理研究結(jié)果的提示,在不損害受試者權(quán)益的前提下，鼓勵(lì)對(duì)干細(xì)胞治療的機(jī)制展開(kāi)探索性研究。 這些研究和探索很可能為我國(guó)干細(xì)胞治療 的臨床研究和應(yīng)用積累非常寶貴的經(jīng)驗(yàn)，促進(jìn)干細(xì) 胞治療的臨床應(yīng)用更加穩(wěn)健地發(fā)展。從該產(chǎn)品的臨床定位和開(kāi)發(fā)前景角度來(lái)說(shuō),立題依據(jù)的闡述還需要對(duì)所申請(qǐng)適應(yīng)證的現(xiàn)有治療手段進(jìn)行總結(jié)，明確臨床需求，并在對(duì)同類(lèi)產(chǎn)品的研究應(yīng)用發(fā)展了解的基礎(chǔ)上，提出本品的治療特點(diǎn)或優(yōu)勢(shì)。 

適應(yīng)證的選擇和限定

對(duì)于適應(yīng)證的選擇應(yīng) 基于產(chǎn)品治療原理及臨床治療現(xiàn)狀,出于安全性和 自身產(chǎn)品臨床定位的考慮,選擇合適的適應(yīng)證。 對(duì) 于適應(yīng)證修改較大的通常發(fā)生早年間的臨床試驗(yàn)申 請(qǐng),有些品種是經(jīng)過(guò)審評(píng)及專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì)后,申請(qǐng)人接 受縮小申請(qǐng)適應(yīng)證的范圍后獲批。 近年來(lái)的申請(qǐng)對(duì) 適應(yīng)證的考慮較早年時(shí)的申請(qǐng)更為成熟,因而審評(píng) 意見(jiàn)主要集中在對(duì)入排標(biāo)準(zhǔn)中的一些具體要求進(jìn)行 優(yōu)化。 比如考慮非臨床研究中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)的肺栓塞不良事件,對(duì)入組人群的肺臟功能進(jìn)行限制。 

用藥方案

在臨床試驗(yàn)方案中，還需關(guān)注用藥方案的設(shè)計(jì)。這里所指的用藥方案包括給藥方式、給藥劑量、給藥間隔和給藥次數(shù)等。

MSCs治療藥物的給藥方式主要包括局部給藥和靜脈全身給藥。局部給藥往往涉及臨床操作的安全性和可行性問(wèn)題，而靜脈全身給藥雖然操作較為簡(jiǎn)便，但是存在靜脈輸注時(shí)所需較大的細(xì)胞量可能引發(fā)的安全性問(wèn)題，例如：用于肺栓塞治療，以及靜脈輸注后干細(xì)胞能否有足夠的量隨血液運(yùn)輸?shù)桨衅鞴偌斑\(yùn)輸至靶器官后能否定植等療效相關(guān)問(wèn)題。

給藥劑量、給藥間隔、給藥次數(shù)的設(shè)計(jì)，最好有本品非臨床的藥理毒性學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的探索驗(yàn)證，為臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)提供依據(jù)，再參考其他在研或已上市同類(lèi)藥物的給藥方案，最后對(duì)擬申請(qǐng)用藥方案的必要性、合理性和可行性進(jìn)行充分考慮。

受試者保護(hù)和風(fēng)險(xiǎn)控制

對(duì)于早期注冊(cè)臨床試驗(yàn)而言，受試者對(duì)產(chǎn)品的耐受性和安全性評(píng)價(jià)是首要目標(biāo)。因此，在這個(gè)階段的風(fēng)險(xiǎn)控制顯得尤為重要。 其中最主要的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃內(nèi)容是對(duì)該產(chǎn)品 臨床使用時(shí)/ 使用后的已知風(fēng)險(xiǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行告知/ 預(yù)測(cè)，區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)程度，并針對(duì)性地提出預(yù)防和控制措施。除了在臨床前的藥理毒理學(xué)研究中做充分的探索，并關(guān)注使用供試品和臨床試驗(yàn)擬使用的試驗(yàn)藥物之間的一致性或可比性之外，同類(lèi)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)也可以作為制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃的依據(jù)。

值得注意的是，考慮到干細(xì)胞治療的特殊性，在臨床試驗(yàn)中需設(shè)計(jì)相對(duì)較長(zhǎng)的安全性隨訪(fǎng)，關(guān)注腫瘤形成等風(fēng)險(xiǎn)。 嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案對(duì)于控制試驗(yàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)同樣重要，如受試者入排標(biāo)準(zhǔn)的篩查、劑量爬坡過(guò)程中注意入組間隔、安全觀察期、劑量限制性毒性(DLT)定義、停止標(biāo)準(zhǔn)等。 

研發(fā)和注冊(cè)策略

干細(xì)胞治療由于其特性具有較低的免疫原性，以及治療原理主要依靠修復(fù)補(bǔ)償調(diào)節(jié)等作用而非直接殺傷，其臨床應(yīng)用的安全性較其他產(chǎn)品可能較高(如自體干細(xì)胞的應(yīng)用)，這就使得其以探索安全性為主要目的早期臨床試驗(yàn)，特別是不以治愈為目的的非危及生命疾病的臨床研究，進(jìn)行得可能相對(duì)較順利。盡管如此，仍需謹(jǐn)慎評(píng)估并科學(xué)制定后續(xù)的研究方案。在計(jì)劃時(shí)，需注意對(duì)在研藥物的現(xiàn)有研究進(jìn)行充分客觀的評(píng)估，為下 一階段的研究計(jì)劃提供充分合理的依據(jù)。 這就需要申辦方和研究者嚴(yán)格按照批件要求開(kāi)展臨床研究，并在踏實(shí)做好探索性臨床研究的基礎(chǔ)上，合理設(shè)計(jì)下一步研發(fā)和注冊(cè)計(jì)劃，審慎選擇可充分體現(xiàn)藥品安全性和有效性的指標(biāo)并客觀評(píng)價(jià)，科學(xué)合理地對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)計(jì)劃和注冊(cè)策略做出規(guī)劃。 

結(jié)語(yǔ)

近10余年，我國(guó)的干細(xì)胞臨床研究數(shù)量呈穩(wěn)步增長(zhǎng)趨勢(shì)，而按照藥品申報(bào)的MSCs品種的數(shù)量呈現(xiàn)波動(dòng)式增長(zhǎng)，主要可能受?chē)?guó)家頒布的細(xì)胞治療相關(guān)政策法規(guī)和技術(shù)發(fā)展的影響較大。關(guān)于我國(guó)申報(bào)藥品注冊(cè)(目前主要為申請(qǐng)IND階段)的MSCs產(chǎn)品的適應(yīng)證種類(lèi)，一方面與全球MSCs臨床研究趨勢(shì)呈現(xiàn)一定的一致性，另一方面也表現(xiàn)出自己的特點(diǎn)。從臨床審評(píng)角度看，2004—2020年申報(bào)藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)的MSCs產(chǎn)品,從臨床前研究基礎(chǔ)到臨床研究計(jì)劃和方案的設(shè)計(jì)，都越來(lái)越成熟。2017年之后MSCs的IND申請(qǐng)整體批準(zhǔn)率明顯提高。 由于目前我國(guó)申報(bào)注冊(cè)的MSCs臨床試驗(yàn)多處于早期探索階段，本文所討論的審評(píng)考慮也主要集中于該階段的臨床試驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)。

總體而言，我國(guó)的MSCs臨床研究發(fā)展趨勢(shì)良好，由于其多向分化及增殖能力較強(qiáng),倫理及操作風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低等特點(diǎn)以及還具有免疫調(diào)節(jié)等功能，MSCs在越來(lái)越多的臨床治療領(lǐng)域中顯示出獨(dú)特的治療潛能。最近在新型冠狀病毒肺炎的治療中，MSCs也顯示出了一定的臨床效果,有望為治療重型、危重型新型冠狀病毒肺炎提供新的手段。 

為規(guī)范臨床試驗(yàn)和應(yīng)用，監(jiān)管人員已及時(shí)發(fā)表關(guān)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮的文章^[12-13]，2021年臨床專(zhuān)家組還正式 定稿并發(fā)布了《間充質(zhì)干細(xì)胞治療新型冠狀病毒肺炎的專(zhuān)家共識(shí)》^[14] 。目前，我國(guó)以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的雙軌制，從一定程度上為MSCs的臨床研究及應(yīng)用提供了更大的空間和更多的選擇。 

本文所關(guān)注的按照藥品申報(bào)的MSCs產(chǎn)品在全球研究趨勢(shì)和國(guó)內(nèi)法規(guī)的影響下正朝著積極的方向發(fā)展，無(wú)論是基礎(chǔ)科研界、產(chǎn)業(yè)界還是監(jiān)管機(jī)構(gòu)，都致力于推動(dòng)干細(xì)胞研究的臨床轉(zhuǎn)化 和干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)規(guī)范快速的發(fā)展,以期促進(jìn)更多、更好、更規(guī)范的MSCs治療藥品上市，給廣大患者帶來(lái)治療新希望和新選擇。

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