上一期我們談到了間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定、表征和組織來源及臨床應(yīng)用及間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌肉骨骼的臨床應(yīng)用、間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究進(jìn)展。這期主要講講間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病的的臨床應(yīng)用。

心血管應(yīng)用

心血管疾病是美國主要的死亡原因，每4名死亡中就有1名是由心臟病引起的。盡管科學(xué)界為尋找有效的治療方法做出了許多努力，但研究人員仍將重點(diǎn)放在間充質(zhì)干細(xì)胞上，因?yàn)樗鼈兙哂辛钊舜瓜训脑偕匦砸约耙子诜蛛x和擴(kuò)增的特性。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞在體外和體內(nèi)心血管疾病治療中的應(yīng)用已顯示出改善的結(jié)果，表明其具有廣闊的治療潛力。本節(jié)概述MSC在高血壓、心肌梗死、中風(fēng)、心力衰竭和慢性缺血性心肌病中的應(yīng)用。

高血壓

肺動(dòng)脈高壓可導(dǎo)致動(dòng)脈壓升高和肺血管阻力增加。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界30-79歲年齡段的成年人約有12.8億患有高血壓。此外，迄今為止還沒有治愈這種疾病的方法。

近年來，在仔細(xì)考慮的幾種高血壓治療方案中，基于臨床前證據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為合適的治療方法，可減輕肺動(dòng)脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)和組織學(xué)進(jìn)展。

人MSC衍生的細(xì)胞外囊泡將右心室收縮壓恢復(fù)至基線水平；并在患有肺動(dòng)脈高壓的大鼠Sugen/缺氧模型中逆轉(zhuǎn)右心室肥厚和外周肺動(dòng)脈肌化。通過小鼠尾靜脈注射源自iPSC的MSC的細(xì)胞外囊泡可降低動(dòng)脈僵硬度和高血壓；并促進(jìn)AMPKα、eNOS和SIRT1的表達(dá)。同樣，在慢性缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠模型上移植BM-MSC可以改善疾病攜帶者的膠原沉積，減少肌肉化、增厚和肺動(dòng)脈壓。MSC還減弱EndMT和因子2α（缺氧誘導(dǎo)因子）。

此外，皮膚來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療可減少血管損傷和收縮壓。外周血中Th17細(xì)胞減少；并降低了AngII誘導(dǎo)的高血壓小鼠模型中主動(dòng)脈和血清中的蛋白質(zhì)和IL-17mRNA水平。MSC還將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)（M1至M2），并增加MSC的遷移和增殖率。

心肌梗塞

心肌梗塞是這種疾病患者殘疾和死亡的主要原因，通常被視為醫(yī)療緊急情況。其特點(diǎn)是心肌缺血引起的心肌細(xì)胞死亡。由于沒有有效的治療方法，因此正在進(jìn)行研究以探索組織修復(fù)和再生的再生方法。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)測(cè)試了間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌梗塞的效果，迄今為止的結(jié)果令人鼓舞。使用H9c2細(xì)胞、HAPI細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞，Ad-MSC的外泌體可抑制心肌梗死誘導(dǎo)的心臟損傷中的心臟功能障礙、纖維化和細(xì)胞凋亡。此外，還觀察到炎癥反應(yīng)減少、巨噬細(xì)胞M2極化增加以及1磷酸鞘氨醇信號(hào)傳導(dǎo) S1P/SK1/S1PR1激活。

一項(xiàng)相關(guān)研究表明，在心肌梗死小鼠模型中，過表達(dá)SDF1的MSC分泌的EV可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的微血管修復(fù)并抑制心肌細(xì)胞的凋亡。正如共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)所見，這些外泌體的分泌被神經(jīng)鞘磷脂酶抑制劑GW4969中斷，而 SDF1質(zhì)粒則促進(jìn)分泌。同樣，抗miR-155-5pBM-MSC改善了心肌梗塞小鼠模型的血管生成和細(xì)胞存活。值得注意的是，與單獨(dú)的MSC相比，抗miR-155-5pMSC可以改善心臟功能。

中風(fēng)

中風(fēng)是由于血液供應(yīng)中斷而對(duì)大腦造成的損害。它可以是缺血性的（由于缺乏血流引起）或出血性的（由于出血引起）。尋找有效的中風(fēng)治療方法是臨床需求，因?yàn)樗匀皇侨澜缢劳龅闹饕蛑弧?/p>

涉及MSC和MSC衍生的細(xì)胞外囊泡的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，基于MSC的再生療法可以帶來有效的中風(fēng)治療。靜脈注射來自BM-MSC的外泌體可增強(qiáng)缺血性中風(fēng)小鼠模型的神經(jīng)功能恢復(fù)，改善神經(jīng)發(fā)生和血管生成，并減少IL-1β表達(dá)。同樣，在經(jīng)歷缺血性中風(fēng)后，人UC-MSC衍生的外泌體在體外減輕了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的炎癥。此外，它們還減少了行為缺陷，降低了梗塞體積，并增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

相關(guān)臨床工作中，大腦中動(dòng)脈嚴(yán)重梗塞患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加入不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞作為輔助治療，與僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的組相比，下肢運(yùn)動(dòng)功能得到了極大的改善，且沒有任何副作用。大鼠BM-MSC-EV 中存在的MicroRNA-184和microRNA-210被發(fā)現(xiàn)是促進(jìn)中風(fēng)模型中血管生成和神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵因素。此外，MSC-EV在改善行為方面比整個(gè)親代MSC更有效。與對(duì)照相比，源自BM-MSC的外泌體改善了2型糖尿病中風(fēng)大鼠模型的神經(jīng)功能，減少中風(fēng)后體重減輕，并增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用。這些外泌體引起白質(zhì)重塑和抗炎反應(yīng)。此外，還發(fā)現(xiàn)治療降低了miR-9的表達(dá)，從而增加了ABCA1通路。

心臟衰竭

充血性心力衰竭是一種以血液泵送不足為特征的慢性疾病。盡管這種疾病缺乏有效的治療方法，但目前有一些可以提高生存率的對(duì)癥治療方法。

已經(jīng)進(jìn)行了許多研究來闡明間充質(zhì)干細(xì)胞在心力衰竭治療中的應(yīng)用，希望開發(fā)出有效的治療方法。充血性心力衰竭患者接受同種異體UC-MSC會(huì)增加肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)（與免疫調(diào)節(jié)、肌生成和細(xì)胞遷移相關(guān)），并增強(qiáng)左心室的射血。同樣，過度表達(dá)腎上腺髓質(zhì)素（ADM）的間充質(zhì)干細(xì)胞可增強(qiáng)心力衰竭大鼠模型的心臟功能并增加細(xì)胞存活率。這伴隨著基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)和纖維化面積百分比的降低；與用正常 MSC 治療的大鼠模型相比，ADM和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受到顯著影響。

慢性缺血性心肌病

慢性缺血性心肌病（CIC）的特征是心臟泵血能力顯著降低，這是由于心臟的主泵室因心臟血液供應(yīng)不足而擴(kuò)大或擴(kuò)張所致。它是最常見的心血管疾病之一。

MSC的臨床試驗(yàn)已取得積極成果，表明涉及MSC的細(xì)胞療法可能對(duì)治療CIC有用。一項(xiàng)研究 ( n=50) 證明，注射UC-MSC降低了梗塞面積變化的百分比。與僅接受CABG干預(yù)的患者相比，通過冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù) (CABG) 移植BM-MSC或UC-MSC在1、3、6和12個(gè)月的隨訪中顯示NT-proBNP下降。值得注意的是，與對(duì)照組相比，UC-MSC組的左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) 有所增加。同樣，與僅接受血運(yùn)重建的組以及通過冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥接受B??M-MSC輸注的患者相比，接受血運(yùn)重建的BM-MSC輸注的患者顯示出左心室功能的改善。總之，這些結(jié)果表明MSC輸注可顯著增強(qiáng)和改善CIC的心臟功能。

在一項(xiàng)類似的研究中，心肌內(nèi)注射UC-MSC或BM-MSC以及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) (CABG) 手術(shù)改善了患者的左心室功能，如1、3、6和12個(gè)月的隨訪所示。然而，在確認(rèn)這種治療的有效性之前，必須考慮進(jìn)一步的測(cè)試和參數(shù)。另一項(xiàng)研究記錄了在患者左心室疤痕中經(jīng)心內(nèi)膜和心肌內(nèi)注射BM-MSC在3個(gè)月和6個(gè)月的隨訪中顯著改善左心室區(qū)域功能的效果。

總體而言，間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病的潛力可歸因于其免疫調(diào)節(jié)能力、抗纖維化和抗疤痕作用、血管生成和新血管形成功能。

參考資料：Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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