文章概述

目的：評估自體脂肪來源的間充質(zhì)干細胞療法對膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛、功能和疾病改善的療效。

方法：將30名有癥狀的膝骨關(guān)節(jié)炎參與者隨機分為三組。兩個治療組接受關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪間充質(zhì)干細胞治療，包括單次注射（100×10⁶個ADMSC）或兩次注射（基線和6個月時為100×10⁶個ADMSC）^。第三組作為對照，繼續(xù)保守治療。

結(jié)果：沒有觀察到嚴重的不良事件。接受脂肪間充質(zhì)干細胞的兩個治療組在完成12個月的隨訪時均顯示出臨床上顯著的疼痛和功能改善。使用磁共振成像骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評分的放射學(xué)分析表明疾病進展有所改善。

結(jié)論：自體脂肪間充質(zhì)干細胞療法似乎是一種安全有效的膝骨關(guān)節(jié)炎療法，并可能具有預(yù)防疾病進展的潛力。

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骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種越來越普遍和進行性的疾病，會導(dǎo)致慢性疼痛和功能喪失。在世界范圍內(nèi)，它被公認為是導(dǎo)致殘疾的第四大原因，也是影響殘疾調(diào)整生命年的重要因素。有癥狀的關(guān)節(jié)炎在45歲以上的男性中患病率為10%，在女性中患病率為18%，在65歲的人群中放射學(xué)患病率高達80%。隨著人口老齡化，這種患病率預(yù)計會增加。

膝關(guān)節(jié)OA的常規(guī)保守藥物治療旨在控制癥狀而不是改善疾病。這些藥物治療只顯示出適度和有限的益處，并且可能有不需要的副作用。手術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)仍然是保守療法無法控制的癥狀性膝關(guān)節(jié) OA 的首選治療方法，但并非沒有明顯的并發(fā)癥，多達20%的患者在12個月時出現(xiàn)持續(xù)性疼痛或功能喪失。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 沿中胚層譜系（包括成骨細胞和軟骨細胞）分化的能力表明它們在組織修復(fù)和再生方面具有內(nèi)在潛力。然而，很可能是通過旁分泌信號，而不是直接分化，MSCs操縱OA中看到的局部環(huán)境，從而導(dǎo)致疾病改變。

已知MSCs通過抑制炎性T細胞增殖、抑制單核細胞成熟和抗炎細胞因子的表達而具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。合成代謝細胞因子的表達可能導(dǎo)致先前衰老但代謝活躍且反應(yīng)靈敏的軟骨細胞上調(diào)。

我們提出了一項隨機對照試驗 (RCT)，以評估自體脂肪間充質(zhì)干細胞在治療有癥狀的膝關(guān)節(jié)OA中的療效。由于過去僅涉及單次關(guān)節(jié)內(nèi)MSC注射的研究假設(shè)了多次注射的潛在益處，我們選擇評估不同給藥方案的療效。

主要目標是評估安全性、疼痛和功能變化。

但次要目標是確定間充質(zhì)干細胞治療實現(xiàn)疾病緩解的潛力，如通過使用磁共振成像 (MRI) 技術(shù)的放射學(xué)檢查檢測到的那樣。

方法

試驗設(shè)計包括總共30名參與者，隨機平均分配到一個對照組和兩個治療組。參與者對他們的治療分配不知情。

治療組將接受自體脂肪間充質(zhì)干細胞的不同治療劑量方案：

• 控制：僅持續(xù)的傳統(tǒng)保守管理
• 單次注射組：單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射100×10^6個ADMSCs
• 兩次注射組：兩次關(guān)節(jié)內(nèi)注射100×10^6個ADMSCs（基線和6個月）。

第三個治療組分別在基線1、2、3和6個月時接受了5次40×10^6個脂肪間充質(zhì)干細胞注射，但由于在使用相同治療方案的同時運行的研究中觀察到和可重復(fù)的中度不良事件而停止（記錄為按月連續(xù)注射會增加自限性疼痛）。已經(jīng)隨機分配到該治療組但尚未開始試驗的參與者被重新隨機分配到另一個試驗組。莫納什大學(xué)的HREC獲悉了該試驗方案的變化。

主要檢測指標

主要結(jié)果測量

1. 數(shù)字疼痛評定量表

2. 膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評分

3. 西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)

次要結(jié)果測量

1.MRI分析

2.MRI骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評分

疼痛和功能結(jié)果測量

根據(jù)NPRS測量，一次注射組和兩次注射組的疼痛在完成時分別從6.7 (1.7) 和6.5 (1.4) 的平均值（標準差）改善到2.6 (1.8) 和2.3 (2)的研究。在單次注射方案治療組和兩次注射方案治療組中，與基線相比，組內(nèi)改善在所有時間點均具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。同樣，組間差異顯示，與對照組相比，單次注射組和兩次注射組在12個月時的疼痛明顯減輕（圖2）。兩個治療組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。

KOOS子量表分析顯示在隨訪期間所有子量表都有持續(xù)改善，并且這種情況一直保持到12個月的隨訪完成。兩個治療組之間的所有子量表在12個月時沒有顯著差異。在12個月的隨訪中，所有子量表都顯示出與對照相比具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。在整個隨訪期間，單次注射組比對照組有更一致的改善。參見圖3。

ADL：日常生活活動；KOOS：膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評分。

KOOS：膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評分；QoL：生活質(zhì)量。

對疼痛和功能結(jié)果測量 (n = 21) 進行的所有統(tǒng)計測試的平均功效為0.877±15SD。

重要的是，當結(jié)合所有疼痛和功能結(jié)果測量時，達到最小臨床重要差異的參與者百分比在1

次注射和兩次注射組中分別為84.1%和87.1%（表6）。未發(fā)現(xiàn)年齡和性別影響對治療的反應(yīng)。

結(jié)果措施	控制組	一次注射組	二次注射組
數(shù)字疼痛評定量表	40	87.5	100
WOMAC	20	100	90后
KOOS（疼痛改善）	10	90	80
KOOS（癥狀改善）	30	66.7	70
科斯 (ADL)	30	77.8	90
KOOS（運動與休閑）	30	77.8	100
KOOS（生活質(zhì)量）	20	88.9	80
平均值	25.7%	84.1%	87.1%

所有數(shù)據(jù)均以百分比表示，表示為在12個月時注冊MCID的受試者與其基線值相比的百分比。請注意，MCID等同于10分數(shù)字疼痛評定量表減少1分或更多，以及100分膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評分或西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分增加8分或更多。

ADL：日常生活活動；KOOS：膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評分；NPRS：數(shù)字疼痛評定量表；WOMAC：西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

MRI分析

MRI骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評分 (MOAKS) 在基線和12個月隨訪時完成。由于12個月的成像顯著延遲，對照組的一名參與者和兩次注射組的一名參與者被忽略了MRI分析。

表7顯示了對照組和治療組12個月隨訪時全球MOAKS的基線患病率和變化。對照組中共有67%的參與者出現(xiàn)軟骨損失進展，另有56%的參與者骨贅形成擴大。相比之下，在單次注射組中，只有30%的參與者有進一步的軟骨損失，盡管50%的參與者在12個月時有骨贅形成的進展。在兩次注射組中，89%的參與者在OA穩(wěn)定的情況下軟骨得到改善或軟骨損失沒有進展，這也表明89%的參與者沒有骨贅形成的進展。

根據(jù)MOAKS分析，兩次注射組是唯一顯示軟骨損失改善的組。骨髓病變 (BML)、滑膜炎、半月板病理學(xué)或腘窩囊腫在組間沒有明顯差異。

MOAKS features	Control group (%)	One injection (%)	Two injection (%)	Chi-square p-value
Bone marrow lesion
– Baseline prevalence	9/9(100%)	10/10 (100%)	9/9 (100%)
– Progression	3/9 (33%)	3/10 (30%)	5/9 (56%)	0.474
– No change	4/9 (44%)	3/10 (30%)	3/9 (33%)	0.577
– Improvement	2/9 (22%)	4/10 (40%)	1/9 (11%)	0.122
Articular cartilage pathology
– Baseline prevalence	9/9 (100%)	10/10 (100%)	9/9 (100%)
– Progression	6/9 (67%)	3/10 (30%)	1/9 (11%)	0.043
– No change	3/9 (33%)	7/10 (70%)	7/9 (78%)	0.117
– Improvement	0/9 (0%)	0/10 (0%)	1/9 (11%)	0.335
Osteophytes
– Baseline prevalence	9/9 (100%)	9/10 (90%)	9/9 (100%)
– Progression	5/9 (56%)	5/10 (50%)	1/9 (11%)	0.107
– No change	4/9 (44%)	5/10 (50%)	8/9 (89%)	0.107
– Improvement	0/9 (0%)	0/10 (0%)	0/9 (0%)	0.996
Synovitis
– Baseline prevalence	8/9 (89%)	7/10 (70%)	9/9 (100%)
– Progression	2/9 (22%)	1/10 (10%)	0/9 (0%)	0.312
– No change	4/9 (44%)	7/10 (70%)	6/9 (67%)	0.474
– Improvement	3/9 (33%)	2/10 (20%)	3/9 (33%)	0.756
Meniscus pathology
– Baseline prevalence	9/9 (100%)	10/10 (100%)	9/9 (100%)
– Progression	1/9 (11%)	1/10 (10%)	0/9 (0%)	0.598
– No Change	8/9 (89%)	9/10 (90%)	8/9 (89%)	0.996
– Improvement	0/9 (0%)	0/10 (0%)	1/9 (11%)	0.335
Popliteal cyst
– Baseline prevalence	3/9 (33%)	5/10 (50%)	3/9 (33%)
– Progression	0/9 (0%)	1/10 (10%)	1/9 (11%)	0.598
– No change	8/9 (89%)	8/10 (80%)	8/9 (89%)	0.813
– Improvement	1/9 (11%)	1/10 (10%)	0/9 (0%)	0.598

并發(fā)癥和不良事件

在抽脂手術(shù)后，兩個治療組都普遍注意到輕微的不適和瘀傷。這在沒有進一步干預(yù)的情況下解決，表明輕微的預(yù)期AE。

不良事件	一次注射（基線；%）	兩次注射（基線注射；%）	兩次注射（6 個月注射；%）
零	20%	10%	0%
溫和的	60%	50%	40%
緩和	10%	30%	60%
嚴重	10%	10%	0%
嚴肅的	0%	0%	0%

討論

先前的研究表明，間充質(zhì)干細胞治療對有癥狀的膝關(guān)節(jié)OA具有潛在益處。重要的是要將本試驗的結(jié)果與過去使用更多異質(zhì)細胞產(chǎn)品（包括基質(zhì)血管成分）的試驗結(jié)果區(qū)分開來。這項研究首次評估和比較了單次注射與多次注射以及使用自體脂肪間充質(zhì)干細胞的不同治療方案的安全性和有效性。結(jié)果表明，自體間充質(zhì)干細胞治療是一種安全有效的中度膝關(guān)節(jié)OA治療方式，能夠改變疾病進展。

與OA的常規(guī)治療相比，在該試點干細胞移植試驗中觀察到的疼痛和功能改善有優(yōu)勢。兩個治療組的NPRS 從基線到12個月的最終隨訪改善了69%。相比之下，關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)后12個月時疼痛評分改善<14%，或者通過規(guī)定的鍛煉計劃改善疼痛評分高達12%。

結(jié)論

OA是嚴重發(fā)病的原因，隨著人口老齡化，它有望繼續(xù)成為巨大的社區(qū)和經(jīng)濟負擔。當前的保守管理策略無法改變疾病進展，并且以關(guān)節(jié)置換形式進行的手術(shù)管理與相當大的風險相關(guān)。在這項隨機對照試驗中，自體AD間充質(zhì)干細胞治療與癥狀性膝關(guān)節(jié)OA患者疼痛和功能的臨床顯著改善相關(guān)。這些改進遠遠超出了傳統(tǒng)方法所取得的成果。此外，脂肪間充質(zhì)干細胞與成功的疾病改善有關(guān)，治療方案的比較表明，相隔6個月的兩次關(guān)節(jié)內(nèi)注射脂肪間充質(zhì)干細胞比單次注射實現(xiàn)了更一致的OA穩(wěn)定。關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪間充質(zhì)干細胞治療被證明是安全的，沒有嚴重的AE。

總結(jié)要點

• 骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是全球第四大致殘原因。
• 癥狀性關(guān)節(jié)炎影響45歲以上的10%的男性和18%的女性。
• 80%的65歲以上患者有骨關(guān)節(jié)炎的放射學(xué)證據(jù)。
• 目前的保守治療策略旨在控制癥狀，不會改變OA的進展。藥物治療是有限的，并且可能有嚴重的副作用。
• 手術(shù)全關(guān)節(jié)置換術(shù)仍然是保守療法無法控制的膝關(guān)節(jié)OA的公認治療方法，并且并非沒有并發(fā)癥，多達 20%的患者在12個月時會出現(xiàn)持續(xù)性疼痛和功能喪失。
• 初步的臨床前和臨床試驗表明關(guān)節(jié)內(nèi)間充質(zhì)干細胞療法能夠改善疼痛和功能。
• 這是第一項評估自體分離和擴增的脂肪來源間充質(zhì)干細胞 (ADMSC) 治療癥狀性膝關(guān)節(jié)OA的安全性和有效性的隨機對照試驗。
• 超過12個月的隨訪統(tǒng)計和重要的臨床顯著疼痛和功能改善在兩個治療組中觀察到對照和基線值，通過驗證的結(jié)果評分測量，包括數(shù)字疼痛評定量表、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)和膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評分。
• 使用基于磁共振成像的骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評分評估進行的半定量放射學(xué)分析表明，在12個月的隨訪中疾病進展得到改善，接受兩次脂肪間充質(zhì)干細胞注射的治療組實現(xiàn)了最大的穩(wěn)定。
• 沒有觀察到嚴重的不良事件。
• 與之前關(guān)于當前常規(guī)療法有效性的研究相比，疼痛評分有所改善。
• 脂肪間充質(zhì)干細胞療法代表了OA積極管理中潛在的令人興奮的進步。