自發(fā)性腦出血（ICH）是世界范圍內(nèi)最具破壞性的腦血管疾病之一，其發(fā)病率和死亡率很高。然而，仍然缺乏有效的治療方法。

干細(xì)胞療法在治療自發(fā)性腦出血中顯示出良好的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)恢復(fù)作用，是一種很有前途的治療方法。

許多研究已經(jīng)證明了不同干細(xì)胞類型在腦出血中的治療作用。潛在機(jī)制包括組織修復(fù)和替代、神經(jīng)營養(yǎng)、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和血管生成、抗細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)和抗炎等。中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的微環(huán)境也會影響干細(xì)胞療法的效果。

本綜述重點(diǎn)闡述干細(xì)胞治療自發(fā)性腦出血的詳細(xì)治療策略，如細(xì)胞類型、細(xì)胞數(shù)量、時間窗和給藥途徑，在不同研究中差異很大，尚未確定。此外，腦出血干細(xì)胞治療的安全性問題也不容忽視。干細(xì)胞療法在ICH中顯示出良好的治療效果，使其成為一種有前途的治療方法。

都有哪些干細(xì)胞用來治療腦出血

間充質(zhì)干細(xì)胞：MSCs是一種起源于早期發(fā)育的中胚層的PSC，具有自我更新和分化成多種細(xì)胞類型的能力。MSC最早是在骨髓中發(fā)現(xiàn)的；然而，它們也可以從脂肪組織、臍帶血、外周血和其他組織中分離出來。

在特定情況下，MSCs可以在體內(nèi)和體外分化為脂肪組織、骨骼、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝臟、心肌或內(nèi)皮細(xì)胞。無論是培養(yǎng)的還是冷凍保存的MSCs都具有多向分化潛能，可以作為理想的種子細(xì)胞用于修復(fù)由衰老或疾病引起的組織和/或器官。

胚胎干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞是一類從早期胚胎或原始性腺中分離出來的高度未分化細(xì)胞。它們具有無限增殖、自我更新、體外多向分化等特點(diǎn)。在體外和體內(nèi)，胚胎干細(xì)胞都可以被誘導(dǎo)分化為幾乎所有細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這使它們成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病最有希望的干細(xì)胞之一。

造血干細(xì)胞：HSCs，又稱造血PSCs（hematopoietic PSCs，HPSCs），是一組來源于骨髓、胚胎肝、外周血、臍帶血等造血組織的原始造血細(xì)胞。最近，越來越多的研究關(guān)注HSCs對ICH的治療作用。索布里諾等人。研究了 ICH后循環(huán)HSC的水平，發(fā)現(xiàn)較高水平的HSC與ICH后三個月更好的功能結(jié)果相關(guān)。

神經(jīng)干細(xì)胞：神經(jīng)干細(xì)胞是存在于神經(jīng)系統(tǒng)中的一類干細(xì)胞，具有分裂和自我更新的能力以及分化成神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的潛力。一些研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞移植可以促進(jìn)ICH大鼠的功能恢復(fù)。移植某些基因過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因NSCs甚至可以增強(qiáng)其改善ICH的功能。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：iPSCs最早由兩位日本學(xué)者于2006年發(fā)現(xiàn)，他們利用病毒載體將四種轉(zhuǎn)錄因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）轉(zhuǎn)移到分化的體細(xì)胞中，使其重編程為類似于ESCs的細(xì)胞類型.?通過引入外源基因，體細(xì)胞可以去分化為PSC，稱為iPSC。

然而，iPSC治療ICH仍處于實(shí)驗(yàn)階段。秦等人的連續(xù)三份報(bào)告。討論了iPSCs對ICH大鼠的治療效果。他們在大鼠ICH模型中觀察到iPSCs的良好治療效果。iPSCs可以分化成神經(jīng)上皮樣/神經(jīng)上皮樣SCs和神經(jīng)細(xì)胞，它們也可以分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子。

治療腦出血的干細(xì)胞類型總結(jié)于圖1。

胚胎干細(xì)胞（ESCs）是一種用于治療腦出血的全能干細(xì)胞（TSC）。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSCs)、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSCs) 和造血干細(xì)胞 (HSCs) 是治療 ICH 的最常見類型的多能干細(xì)胞 (PSC)。MSCs包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（HUC-MSCs）和脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ADMSCs）。

干細(xì)胞治療自發(fā)性腦出血（ICH）的策略方式

治療方式

干細(xì)胞移植主要有兩種方法。一種是將合適的SCs直接移植到體內(nèi)，體內(nèi)環(huán)境和特定的信號分子將引導(dǎo)這些SCs向所需的成熟細(xì)胞分化，從而發(fā)揮必要的功能。另一種方法是分離、培養(yǎng)、純化和擴(kuò)增某種SC，在體外誘導(dǎo)其分化為具有所需功能的細(xì)胞，將這些成熟的細(xì)胞植入人體進(jìn)行治療。這兩種技術(shù)的適當(dāng)組合可能會對患者產(chǎn)生最佳效果。

干細(xì)胞給藥途徑

干細(xì)胞遞送途徑在研究中差異很大，包括腦內(nèi)、心室內(nèi)、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)、動脈內(nèi)和腹膜內(nèi)方式。

腦室內(nèi)/蛛網(wǎng)膜下腔/鞘內(nèi)移植為干細(xì)胞通過血腦屏障提供了有效途徑，使植入的細(xì)胞有可能通過腦脊液 (CSF) 流遷移到受傷的腦組織。然而，SCs進(jìn)入血腫腔以填補(bǔ)巨大的缺口是極其困難的。涉及移植細(xì)胞遷移的機(jī)制仍然未知。腦內(nèi)遞送的SC可能形成細(xì)胞簇，阻礙它們進(jìn)一步遷移到受損大腦部位，這會影響效果并限制應(yīng)用。?

細(xì)胞的靜脈遞送克服了上述缺點(diǎn)并且可以負(fù)擔(dān)大量SC的轉(zhuǎn)移。ICH大鼠治療中的MSCs可能會在細(xì)胞注入大鼠的股靜脈或尾靜脈后遷移到受傷的大腦區(qū)域。此外，G-CSF治療可以動員HSC進(jìn)入循環(huán)，從而通過靜脈途徑發(fā)揮作用。然而，通過生物屏障的能力或通過這種途徑將足夠數(shù)量的細(xì)胞輸送到受損大腦區(qū)域的可行性是一個有爭議的問題。

另一種替代途徑是通過鼻內(nèi)給藥，不會造成繼發(fā)性損傷。孫等據(jù)報(bào)道，早在鼻內(nèi)給藥后1小時，就可以在ICH腦組織中檢測到鼻內(nèi)給藥的缺氧預(yù)處理BM-MSC?。解剖學(xué)特征可能在SCs從嗅覺上皮細(xì)胞向受損大腦的遷移中發(fā)揮重要作用。然而，確切的機(jī)制尚未闡明。總之，所有這些路線都被證明是相對安全的，沒有重大并發(fā)癥。最佳路線尚未確定。應(yīng)綜合考慮SC的類型和數(shù)量、患者的特點(diǎn)等多方面因素，探索更有效、更安全的途徑。

用于治療的干細(xì)胞數(shù)量

與干細(xì)胞遞送途徑類似，用于治療腦出血的干細(xì)胞的量也是不確定的，這取決于多個方面，包括SC的類型、給藥途徑等。大多數(shù)研究使用百萬規(guī)模的細(xì)胞治療腦出血，顯示出可接受的結(jié)果。不言而喻，如果移植的細(xì)胞不足，則無法發(fā)揮治療作用，而過多的細(xì)胞，則可能導(dǎo)致閉塞、血栓形成等多種并發(fā)癥。用于治療腦出血的干細(xì)胞的最合適用量在臨床使用前仍有待研究。

干細(xì)胞療法的時間窗

關(guān)于干細(xì)胞治療腦出血的時間窗，不同的研究給出了有爭議的結(jié)果。一方面，大多數(shù)研究支持早期治療。SCs的早期遞送，尤其是在第一周，可以有效減少ICH后的繼發(fā)性損傷，包括炎癥和細(xì)胞凋亡，這有助于功能恢復(fù)，因?yàn)槔^發(fā)性損傷最常發(fā)生在ICH后的第一周。此外，張等人發(fā)現(xiàn)ICH后第3天的MSC移植比ICH80后第1、5和7天的治療效果更好。

另一方面，一些研究表明延遲治療對腦出血有益。在ICH后的第一周內(nèi)，繼發(fā)性損傷可能非常嚴(yán)重，以至于移植的SC可能受傷甚至死亡。ICH急性期后，SCs可以替代受損組織并重建神經(jīng)元功能。

事實(shí)上，不同的細(xì)胞類型和不同的遞送途徑會影響SCs到達(dá)目標(biāo)和工作的方式，這將導(dǎo)致不同的結(jié)論，因此這些研究沒有可比性。需要更具體的實(shí)驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注ICH的SC交付時間窗口。

免疫抑制療法

目前尚不確定免疫抑制治療是否需要伴隨SC治療。大多數(shù)研究在SC治療后沒有使用免疫抑制治療，顯示沒有排斥反應(yīng)。只有兩項(xiàng)研究在同種異體干細(xì)胞移植后使用環(huán)孢菌素治療ICH。一般來說，自體干細(xì)胞移植不需要免疫抑制治療。尚無研究證實(shí)同種異體干細(xì)胞移植需要免疫抑制治療，尚需進(jìn)一步探索。

干細(xì)胞療法對腦出血的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

SCs在ICH中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制涉及組織修復(fù)和替代、神經(jīng)營養(yǎng)、促進(jìn)神經(jīng)新生和血管新生、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)和抗炎等。圖2)。

組織修復(fù)和更換：如上所述，在內(nèi)部環(huán)境和多種神經(jīng)生長因子的影響下，許多類型的移植SCs可以分化為ICH后最常見的兩種功能細(xì)胞，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；它們可以遷移到受傷區(qū)域以替換受損組織并重建神經(jīng)傳導(dǎo)通路。分化方向與移植的時間點(diǎn)有關(guān)。

神經(jīng)營養(yǎng)作用和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生：神經(jīng)發(fā)生在ICH后腦損傷修復(fù)和功能恢復(fù)中起著重要作用，這將有利于ICH治療。

促進(jìn)血管生成：神經(jīng)功能的恢復(fù)不僅取決于神經(jīng)元細(xì)胞，還取決于其周圍的微環(huán)境，包括血管和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。血管生成是指新血管的形成，可以幫助修復(fù)組織。血管生成發(fā)生在包括ICH在內(nèi)的許多腦損傷期間，這成為關(guān)鍵的治療靶標(biāo)。移植的MSCs可以分泌VEGF以促進(jìn)血管穩(wěn)定并減少ICH后VEGF誘導(dǎo)的BBB分解。

抗凋亡作用：另一個廣泛研究的干細(xì)胞治療腦出血的機(jī)制是抗細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡涉及幾乎所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括ICH，它也負(fù)責(zé)神經(jīng)功能恢復(fù)。

免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用：最后，SCs還對ICH發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。MSCs可以在體外形成免疫調(diào)節(jié)功能，這在腦缺血動物模型中得到證實(shí)。

干細(xì)胞療法的安全性

如前所述，越來越多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明干細(xì)胞治療自發(fā)性腦出血具有良好的療效。然而，干細(xì)胞治療的安全性和可靠性不容忽視。干細(xì)胞的管理可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)和/或并發(fā)癥，這對其應(yīng)用施加了限制。一些研究報(bào)告稱，過多的干細(xì)胞和/或過快的輸注速度可能會因血栓形成或栓塞導(dǎo)致血管閉塞。一些研究認(rèn)為移植的SC可能導(dǎo)致一定程度的免疫排斥反應(yīng)，因此建議同時進(jìn)行免疫抑制治療。

結(jié)論與展望

最重要的是，干細(xì)胞療法對自發(fā)性腦出血顯示出良好的治療效果，使其成為自發(fā)性腦出血的有前途的治療方法。

目前，由于缺乏臨床研究，大多數(shù)研究都是在動物模型中進(jìn)行的。少數(shù)關(guān)于自發(fā)性腦出血患者干細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)已經(jīng)為我們提供了樂觀的結(jié)果。目前還需要大規(guī)模和多中心的臨床試驗(yàn)。

相信隨著干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞療法必將在自發(fā)性腦出血的臨床治療上取得重大突破。

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