出于以下幾個(gè)原因，胰島移植不常用于治療1型糖尿?。?/p>

胰島移植被認(rèn)為是一種實(shí)驗(yàn)性程序

在美國(guó)，胰島移植被認(rèn)為是一種實(shí)驗(yàn)性程序。在胰島移植被批準(zhǔn)用于治療1型糖尿病之前，該程序只能通過(guò)臨床試驗(yàn)用于研究目的。健康保險(xiǎn)計(jì)劃通常不包括實(shí)驗(yàn)程序的費(fèi)用。

來(lái)自NIH支持的3期臨床試驗(yàn)的信息正在與FDA共享，以提供證據(jù)來(lái)考慮胰島移植是否可以被批準(zhǔn)用于治療某些1型糖尿病患者。

您可以在www.ClinicalTrials.gov上查看聯(lián)邦政府資助、開(kāi)放和招募的胰島移植臨床研究的篩選列表。您可以擴(kuò)大或縮小列表以包括來(lái)自行業(yè)、大學(xué)和個(gè)人的臨床研究；但是，NIH不會(huì)審查這些研究，也不能確保它們是安全的。在您參加臨床研究之前，請(qǐng)始終與您的醫(yī)療保健提供者交談。

胰島移植受試者必須服用免疫抑制劑

胰島移植受試者必須長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，而這些藥物可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用。研究人員正在尋找無(wú)需長(zhǎng)期免疫抑制劑即可預(yù)防胰島排斥的方法。在一種稱為封裝的方法中，胰島被一種材料包裹，可以保護(hù)它們免受受體免疫系統(tǒng)的攻擊。

供體胰島供不應(yīng)求

每年只有少量供體胰腺可用于胰島移植。根據(jù)器官采購(gòu)和移植網(wǎng)絡(luò)，2017年從已故捐獻(xiàn)者身上回收了1,315個(gè)胰腺。許多捐贈(zèng)的胰腺不適合胰島分離。此外，一些供體胰島可能在移植過(guò)程中受損或被破壞。

研究人員正在研究克服供體胰島供應(yīng)短缺的不同方法。例如，科學(xué)家正在研究從豬身上移植胰島或從干細(xì)胞創(chuàng)建新的人類胰島的方法。

胰島移植是否用于治療任何其他病癥？

醫(yī)生可能會(huì)對(duì)切除整個(gè)胰腺以治療嚴(yán)重和慢性胰腺炎的患者進(jìn)行不同類型的胰島移植，稱為胰島自體移植。1型糖尿病患者不能接受胰島自體移植。

在胰島自體移植中，醫(yī)生會(huì)切除患者的胰腺，從胰腺中取出胰島，然后將胰島移植到患者的肝臟中。目標(biāo)是為身體提供足夠的健康胰島來(lái)制造胰島素?；颊咴谝葝u自體移植后不需要服用免疫抑制劑，因?yàn)樗麄兘邮艿氖莵?lái)自自己身體的胰島。

胰島自體移植不被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)性的。

最后，主要挑戰(zhàn)之一是手術(shù)費(fèi)用和一些監(jiān)管問(wèn)題，最近美國(guó)正在進(jìn)行的討論就證明了這一點(diǎn)。事實(shí)上，2022年4月15日，美國(guó)食品和藥物管理局的細(xì)胞、組織和基因治療咨詢委員會(huì)投票贊成批準(zhǔn)生物制品許可證申請(qǐng)，尋求將異體朗格漢斯胰島推向市場(chǎng)，用于治療成人 “脆性 “I型糖尿病，盡管強(qiáng)化胰島素治療，其癥狀仍未得到很好的控制。

美國(guó)食品和藥物管理局對(duì)胰島移植的認(rèn)可增加了歐洲國(guó)家機(jī)構(gòu)的名單，如瑞士聯(lián)邦公共衛(wèi)生局、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生局、瑞典地方當(dāng)局和地區(qū)、波蘭和比利時(shí)衛(wèi)生部以及最近法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生局（HAS）都批準(zhǔn)將胰島移植作為報(bào)銷的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理程序。不幸的是，美國(guó)食品和藥物管理局選擇將胰島作為一種生物制品，需要獲得許可，這使得該程序在臨床上的普遍實(shí)施非常具有挑戰(zhàn)性。

細(xì)胞療法治療糖尿病的新視野

用于治療糖尿病的細(xì)胞療法領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，一個(gè)激動(dòng)人心的新時(shí)代已經(jīng)開(kāi)始（如圖1所示）。在各種新的治療方法中，干細(xì)胞療法是一種能恢復(fù)正常胰島功能并取代外源性胰島素治療的新療法。干細(xì)胞療法治療1型糖尿病歷經(jīng)數(shù)十年的發(fā)展，在實(shí)驗(yàn)室水平和臨床研究中均取得了一定的進(jìn)展并有患者從中獲益。

目前治療用于研究1型糖尿病的干細(xì)胞主要有間充質(zhì)干細(xì)胞、人類多能干細(xì)胞（包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞），其中胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）是制造β細(xì)胞的最佳候選者，因?yàn)樗鼈兙哂袩o(wú)限的分裂和分化潛力。多個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開(kāi)發(fā)出將多能細(xì)胞分化為β細(xì)胞的有效方案，去年的巨大努力集中在開(kāi)發(fā)具有一致效力和安全性的細(xì)胞產(chǎn)品，以供臨床應(yīng)用。

目前在ClinicalTrial.gov上注冊(cè)了6項(xiàng)使用人類多能干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床試驗(yàn)：

3項(xiàng)正在招募中（NCT03163511；NCT04678557；NCT04786262），1項(xiàng)已完成（NCT03162926），1項(xiàng)應(yīng)邀入組（NCT02939118） , 和一個(gè)活躍但未招募 (NCT02239354)。除NCT04786262外，所有這些試驗(yàn)均使用PEC-01細(xì)胞作為細(xì)胞產(chǎn)品。PEC-01細(xì)胞是一個(gè)混合細(xì)胞群，包含胰腺內(nèi)胚層和多激素內(nèi)分泌細(xì)胞，由稱為CyT49的多能干細(xì)胞系分化。這些胰腺前體細(xì)胞在植入后完全致力于進(jìn)一步分化為成熟的內(nèi)分泌胰腺細(xì)胞，并首先在被假設(shè)可以防止免疫抑制需要的封裝封閉裝置 (PEC-Encap) 中對(duì)人體進(jìn)行測(cè)試。

臨床經(jīng)驗(yàn)始于美國(guó)和加拿大2014年，將帶有胰腺前體細(xì)胞的裝置植入沒(méi)有免疫抑制的1型糖尿病患者的皮下。首次臨床經(jīng)驗(yàn)證明了多能干細(xì)胞衍生產(chǎn)品的安全性（沒(méi)有供體細(xì)胞的脫靶生長(zhǎng)、與手術(shù)相關(guān)的輕微不良事件）和該策略的免疫保護(hù)功效（沒(méi)有同種異體或自身免疫排斥的證據(jù)或致敏），但未能始終如一地維持長(zhǎng)期的細(xì)胞存活，因?yàn)榇嬖趯?duì)設(shè)備組件的異物反應(yīng)。出于這個(gè)原因，試驗(yàn)被暫停，目前從2021年2月開(kāi)始使用新修改的封裝系統(tǒng)重新啟動(dòng)。

從2017年開(kāi)始，PEC-01細(xì)胞也在封裝開(kāi)放裝置 (PEC-Direct) 中結(jié)合免疫抑制進(jìn)行了測(cè)試。這第二次在北美和歐洲進(jìn)行的臨床經(jīng)驗(yàn)首次證明，胰腺祖細(xì)胞在皮下植入后可以存活、植入、分化并成熟為人類胰島樣細(xì)胞，并且可以產(chǎn)生臨床相關(guān)的內(nèi)源性胰島素通過(guò)葡萄糖反應(yīng)性C肽水平的顯著增加、范圍內(nèi)的時(shí)間增加和HbA1C的減少可見(jiàn)。

目前，歐洲Beta細(xì)胞療法聯(lián)盟（由VUB[比利時(shí)布魯塞爾]、ViaCyte [美國(guó)加利福尼亞州圣地亞哥]、圣拉斐爾醫(yī)院糖尿病研究所的臨床、工業(yè)和研究團(tuán)隊(duì)組成）取得了有希望的臨床結(jié)果Institute [意大利米蘭]、雀巢健康科學(xué)研究所 [瑞士洛桑]、大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 [荷蘭萊頓] 和Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere [法國(guó)巴黎]），它們?cè)诿绹?guó)糖尿病協(xié)會(huì)的第81次虛擬科學(xué)會(huì)議，針對(duì)1名患者進(jìn)行了為期9個(gè)月的植入PEC-Direct的研究。

數(shù)據(jù)顯示刺激的C肽Cmax濃度從0.1ng/mL（基線）增加到0.8ng/mL（第39周），曲線下面積0–4 h從0.225（基線）增加到2.55ng×h/mL （第39周），表明細(xì)胞正在產(chǎn)生和分泌胰島素。用于監(jiān)測(cè)治療性植入物的哨兵裝置的組織學(xué)評(píng)估進(jìn)一步表明植入成功。重要的是，患者在第42周時(shí)時(shí)間也從54%增加到88%，HbA1C從7.4%（基線）減少 0.8%到6.6%（第39周），這兩個(gè)結(jié)果都表明血糖控制得到改善與治療。在同一時(shí)間段內(nèi)，該患者沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的AE。

此外，2021年12月，PEC-Direct臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果出現(xiàn)在兩篇文章中：Cell Reports Medicine的一篇論文報(bào)道了17名在美國(guó)和加拿大植入PEC-Direct裝置的患者。在植入后3至12個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)，在從試驗(yàn)對(duì)象中移出的VC-02單元中，有63%觀察到植入和胰島素表達(dá)。在6/17名T1D受試者 (35.3%) 中觀察到通過(guò)從頭產(chǎn)生C肽捕獲的葡萄糖反應(yīng)性胰島素分泌。

Cell Stem Cell論文報(bào)告了來(lái)自該試驗(yàn)最大參與地點(diǎn)、不列顛哥倫比亞大學(xué)和加拿大溫哥華海岸衛(wèi)生局的15名患者的研究結(jié)果。植入六個(gè)月后，患者的空腹和葡萄糖反應(yīng)性C肽水平有所提高，并出現(xiàn)混合膳食刺激C肽的產(chǎn)生。此外，患者在范圍內(nèi)花費(fèi)的時(shí)間增加了13%，其中一些能夠減少他們的胰島素需求。

在這兩篇論文中，(i) 誘導(dǎo)和維持免疫抑制似乎可有效防止移植細(xì)胞的同種異體和自身免疫破壞，以及 (ii) VC-02產(chǎn)品似乎安全且耐受性良好，因?yàn)槲从^察到畸胎瘤形成，并且絕大多數(shù)輕度至中度的不良反應(yīng)是由于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和免疫抑制的副作用。這些初步數(shù)據(jù)強(qiáng)化了分化為胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞的多能干細(xì)胞可能成為T1D患者β細(xì)胞可再生來(lái)源的希望。

在公布這些初步結(jié)果的幾周前，Viacyte已經(jīng)向前邁出了一大步，宣布加拿大衛(wèi)生部已批準(zhǔn)該公司的新產(chǎn)品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，該產(chǎn)品名為VCTX210，這是一種同種異體、基因編輯、免疫逃避、T1D的干細(xì)胞衍生細(xì)胞療法。這項(xiàng)計(jì)劃于2021年底開(kāi)始招募患者的試驗(yàn)將面臨在沒(méi)有免疫抑制的情況下控制對(duì)移植物的免疫排斥的巨大挑戰(zhàn)。

VX-880是2021年批準(zhǔn)的第二種細(xì)胞產(chǎn)品，作為治療1型糖尿病的研究性細(xì)胞療法，允許進(jìn)行第二代臨床試驗(yàn)。VX-880由從多能干細(xì)胞中獲得的完全分化的產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞組成。最近批準(zhǔn)了一項(xiàng)1/2期、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，用于患有低血糖意識(shí)受損和嚴(yán)重低血糖的T1D患者。這是一項(xiàng)連續(xù)的、多部分的臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估不同劑量VX-880的安全性和有效性。VX-880被注入門靜脈，需要長(zhǎng)期伴隨免疫抑制治療，以保護(hù)胰島細(xì)胞免受免疫排斥。

延伸閱讀：突破！治療1型糖尿??！Vertex干細(xì)胞療法獲FDA批準(zhǔn)臨床

除了正在進(jìn)行的臨床經(jīng)驗(yàn)外，其他商業(yè)或?qū)W術(shù)組織也宣布他們打算對(duì)功能性干細(xì)胞來(lái)源的胰島進(jìn)行臨床試驗(yàn)。此時(shí)，保護(hù)移植的干細(xì)胞來(lái)源的β細(xì)胞免受免疫排斥的需求變得越來(lái)越重要。
結(jié)論

總之，目前的胰島移植不能成為1型糖尿病的萬(wàn)能療法。它代表了少數(shù)經(jīng)過(guò)精心挑選的患者的臨床選擇，但它證明了可以通過(guò)細(xì)胞療法有效替換糖尿病患者體內(nèi)β細(xì)胞的原理。由此看來(lái)，胰島移植將進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病根治性研究，為糖尿病的下一代細(xì)胞治療領(lǐng)域提供實(shí)施臨床策略的知識(shí)和工具平臺(tái)（如圖2所示）。

由于胰島移植的經(jīng)驗(yàn)，我們知道1型糖尿病是一種臨床模型，用于測(cè)試基于干細(xì)胞的替代療法。例如，與其他情況（即中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病）不同，我們通過(guò)胰島移植知道細(xì)胞不需要移植回原位即可發(fā)揮其功能。此外，明確的臨床結(jié)果（胰島素需求、葡萄糖控制、HbA1c）和體內(nèi)功能標(biāo)志物（C肽分泌）已經(jīng)可用。徹底治愈糖尿病仍需要時(shí)間，但許多激動(dòng)人心的新奇事物為我們指明了一條清晰的前進(jìn)道路。

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