概述：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 存在于多種組織的基質(zhì)成分中，包括多能干細(xì)胞、祖細(xì)胞和分化細(xì)胞。MSCs 因其再生特性及其在損傷后促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)的能力而迅速在臨床領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。

近年來，主要分離自骨髓、脂肪組織和臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞已被用于數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用于治療各種疾病。然而，除了一些成功之外，基于MSC的療法也經(jīng)歷了幾次失敗。

MSC的新試驗(yàn)數(shù)量呈指數(shù)級增長；盡管如此，完整的結(jié)果僅適用于有限數(shù)量的試驗(yàn)。這種缺乏無助于防止可能無效和不必要的臨床試驗(yàn)。不成功研究的結(jié)果可能有助于規(guī)劃新的治療方法以改善臨床結(jié)果。

為了加強(qiáng)對試驗(yàn)結(jié)果的批判性分析，我們回顧了過去六年發(fā)表的MSC臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展。已發(fā)表的416項(xiàng)試驗(yàn)中的大多數(shù)評估了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療心血管疾病、GvHD以及大腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的有效性，盡管一些試驗(yàn)旨在治療免疫系統(tǒng)疾病和傷口以及恢復(fù)組織。我們還報(bào)告了一些非正統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，其中包括不尋常的研究。

介紹

存在于大多數(shù)基質(zhì)組織中的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 是包含多能干細(xì)胞、祖細(xì)胞和分化細(xì)胞的異質(zhì)細(xì)胞群。MSC能夠分化為中胚層后代，例如骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞。

1967年，F(xiàn)riedenstein首次對 MSC進(jìn)行了表征，他從骨髓 (BM) 中分離出粘附的克隆形成成纖維細(xì)胞樣集落。源自CFU-F集落的細(xì)胞因其強(qiáng)大的體外復(fù)制能力和分化成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的能力而與眾不同。此外，在體內(nèi)重新移植時(shí)，CFU-F菌落能夠支持骨髓微環(huán)境。

1995年，Hillard Lazarus首次用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療；從那時(shí)起，這種方法已成為世界上最偉大的臨床實(shí)驗(yàn)方法之一。Lazarus的團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng)I期試驗(yàn)，該試驗(yàn)評估了23例血液惡性腫瘤患者在離體培養(yǎng)擴(kuò)增和靜脈輸注后人骨髓來源的祖細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞的適用性。

直到2006年，由于缺乏用于分離和培養(yǎng)MSC的同質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，因此很難在臨床前和臨床領(lǐng)域建立可靠且可重復(fù)的應(yīng)用。這個(gè)問題促使國際細(xì)胞治療學(xué)會 (ISCT) 推薦了可用于表征獨(dú)特的MSC群體的基本和客觀標(biāo)準(zhǔn)：

• 在標(biāo)準(zhǔn)條件下生長時(shí)，MSC必須具有塑料粘附性。
• 大多數(shù)MSC群體 (≥95%) 必須通過流式細(xì)胞術(shù)檢測CD105、CD73和CD90呈陽性；必須表達(dá)低水平的 MHCI類；MHCII類、CD11b、CD34、CD14、CD45和CD31必須為陰性。
• 在適當(dāng)?shù)纳L條件下，MSC必須能夠在體外分化出中胚層來源的各種組織，例如骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞還是間充質(zhì)干細(xì)胞？

多年來，首字母縮略詞“MSC”的使用在文獻(xiàn)中引起了很大的混淆。Caplan在1990年代初期引入了“間充質(zhì)干細(xì)胞”一詞，表明MSC提供了真皮、肌肉、肌腱、骨骼、軟骨、韌帶、結(jié)締組織和脂肪細(xì)胞的生產(chǎn)來源。然而，沒有提供支持這種異質(zhì)細(xì)胞群干性的確定數(shù)據(jù)。

據(jù)推測，基質(zhì)干細(xì)胞群可能存在于骨髓微環(huán)境和其他組織的基質(zhì)成分中；因此，術(shù)語“間充質(zhì)干細(xì)胞”應(yīng)僅限于間充質(zhì)細(xì)胞群（圖1）。此外，ISCT建議將塑料貼壁細(xì)胞流暢地定義為間充質(zhì)干細(xì)胞，并將其命名為“多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”。這一聲明激發(fā)了科學(xué)界在所有書面文件和口頭交流中批準(zhǔn)這一命名法。盡管骨髓代表了MSC的主要來源，但一些儲庫已被確定為替代MSC儲庫，包括脂肪組織、臍帶血、胎盤、黃韌帶和牙髓。

在人體中，MSC活動(dòng)的損害對健康有巨大的影響，因?yàn)樗鼈冊诮M織和器官穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。這些特性已在基于MSC的細(xì)胞療法中得到利用

移植的間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子和生長因子恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)、減少局部炎癥并分化為損傷組織中的一種或多種細(xì)胞類型，從而有效地集中于損傷組織并積極參與組織修復(fù)。

此外，MSC在組織再生過程中通過釋放含有各種貨物（包括mRNA、蛋白質(zhì)和microRNA）的外泌體來減少炎癥并增加細(xì)胞增殖。MSCs通過與先天免疫系統(tǒng)相互作用表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性，顯示出促炎和抗炎活性。這些獨(dú)特的特性使MSC成為治療各種先天性和后天性疾病的有用候選者。已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床試驗(yàn)來評估細(xì)胞療法的可靠性和有效性，成千上萬的患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞移植以治療不同的疾?。阂浦参锟顾拗鞑?(GvHD)、惡性腫瘤、心臟病、免疫系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

當(dāng)前的綜述描述了從2015年至今的近期間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞療法的局限性和潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)

以下段落描述了MSC的主要生物學(xué)特性，以便更好地了解它們的治療潛力（圖2）。

種群異質(zhì)性

MSCs包含多能干細(xì)胞群，可以定向于某些特定的細(xì)胞譜系。一些發(fā)現(xiàn)表明這些細(xì)胞的分化潛能存在異質(zhì)性，因?yàn)镸SC培養(yǎng)物包括具有三潛能、雙潛能和單潛能分化能力的干細(xì)胞。

MSCs可以從各種胎兒或成人組織中獲得。比較從成人來源分離的MSC與從胎兒組織分離的MSC，后者在復(fù)制衰老開始前顯示出更高的增殖能力、更高的分化潛能和更長的體外壽命。

從不同成人組織中分離出的MSCs也表現(xiàn)出生物學(xué)異質(zhì)性。特別是，從臍帶血中提取的MSCs無法在脂肪細(xì)胞中分化，而那些從骨髓中提取的MSCs則顯示出傾向于在骨細(xì)胞中分化。尚未在MSC特性與供體性別/年齡之間建立明確的相關(guān)性，盡管一些研究表明從老年供體獲得的MSC的增殖率、壽命和分化潛能會降低。這些差異表明可能存在環(huán)境生態(tài)位記憶，這可能有助于為給定的臨床應(yīng)用分離最合適的組織來源。

間充質(zhì)干細(xì)胞的分泌組

MSC分泌蛋白組被描述為生物活性分子的精心混合，包含游離部分——主要由生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子、脂質(zhì)中間分子、細(xì)胞粘附分子、白細(xì)胞介素和激素組成——和囊泡包裹部分——由參與攜帶各種貨物的外泌體和微泡，包括RNA（例如microRNA）、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA。這些循環(huán)因子主要通過介導(dǎo)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的旁分泌作用參與組織再生和修復(fù)。細(xì)胞與周圍組織之間的這種串?dāng)_通信在免疫調(diào)節(jié)、血管生成、抗癌和組織保護(hù)中起著關(guān)鍵作用。在過去的十年中，研究人員將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向了MSC分泌蛋白組在細(xì)胞移植治療和無細(xì)胞治療中的重要性。

分泌蛋白組免疫調(diào)節(jié)特性

MSC活動(dòng)可以調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)。因此，MSC在治療免疫系統(tǒng)疾病方面表現(xiàn)出治療潛力。

分泌蛋白組的血管生成、促生存和組織再生特性

MSC的旁分泌功能是支持基于MSC的細(xì)胞療法有效性的主要機(jī)制之一。移植后，絕大多數(shù)MSCs在受體器官中持續(xù)存在很短的時(shí)間（約48小時(shí)），因此它們的有益作用不能歸因于替代受損細(xì)胞的分化過程。事實(shí)上，移植的MSCs釋放出過多的生長因子、趨化因子和細(xì)胞因子，能夠在MSC輸注后的最初幾天發(fā)揮血管生成、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡作用。

各種研究已證明MSCs在血管生成和動(dòng)脈生成中的作用，可用于改善冠心病、皮膚傷口愈合和后肢缺血。

幾項(xiàng)研究表明，MSC 對電離輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激也具有高度抵抗力?？傮w而言，MSCs可以通過設(shè)置氧化還原環(huán)境和氧化應(yīng)激來調(diào)節(jié)其細(xì)胞保護(hù)和抗炎特性。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法：臨床試驗(yàn)的最新概述

在過去的十年中，干細(xì)胞療法代表了再生醫(yī)學(xué)的革命性工具，MSCs已成為治療多種疾病的重要治療方法，由于自體移植、安全性等各種優(yōu)勢，在組織修復(fù)策略中提供了顯著優(yōu)勢圍繞細(xì)胞分裂，并且沒有畸胎瘤發(fā)作。

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院-ClinicalTrials 數(shù)據(jù)庫 (http://clinicaltrials.gov)，從2015年至今，已經(jīng)實(shí)施了416項(xiàng)基于使用MSCs治療各種病理的臨床試驗(yàn)。目前，在這些試驗(yàn)中，55項(xiàng)處于未招募狀態(tài)，233項(xiàng)處于招募狀態(tài)，117項(xiàng)已完成，11項(xiàng)試驗(yàn)已終止（提前結(jié)束）（圖3）。絕大多數(shù)試驗(yàn)是在美國和中國進(jìn)行的，但其他國家也進(jìn)行了幾項(xiàng)調(diào)查（圖4）。

以下部分描述了最重要的試驗(yàn)，按目標(biāo)疾病類型分組。我們將注意力集中在已完成的試驗(yàn)上，主要是 II-III 期試驗(yàn)。在正文中，這些研究使用相應(yīng)的 clinicaltrials.gov 標(biāo)識符 (NCT) 進(jìn)行報(bào)告。

提醒讀者，臨床試驗(yàn)分為四個(gè)階段。

• 第一階段：一小群健康志愿者（20-100 人）接受幾個(gè)月的治療，以測試實(shí)驗(yàn)程序的安全性和劑量。
• 第二階段：需要更多的入組患者（最多數(shù)百名）來評估治療的療效和副作用。
• 第三階段：進(jìn)一步評估有效性和安全性，有時(shí)與其他眾所周知的藥物治療相結(jié)合。如果在此階段證明治療的安全性、有效性和不良反應(yīng)減少，則監(jiān)管醫(yī)療機(jī)構(gòu)會批準(zhǔn)該治療。
• 第四階段：人口眾多，治療長期監(jiān)測。治療分析在其投放市場后繼續(xù)進(jìn)行，以檢查安全性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，心血管疾病是包括高血壓、冠心病、外周血管疾病和心肌梗塞在內(nèi)的一組心臟和血管疾病。心血管疾病是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一。心肌梗死后，心肌細(xì)胞死亡，其功能喪失，隨后發(fā)生心室重塑、炎癥反應(yīng)和纖維瘢痕形成，最終導(dǎo)致心力衰竭。除了藥物治療和心臟移植之外，在過去十年中，MSCs的使用已成為一種令人鼓舞的心臟病細(xì)胞療法。

I期一項(xiàng)有趣的已完成研究 (NCT02509156) 旨在評估經(jīng)心內(nèi)膜注射骨髓同種異體MSCs (allo-MSCs) 治療心肌病 (AIC) 癌癥幸存者的安全性和可行性。次要目標(biāo)是確定從基線到6個(gè)月以及從基線到治療后12個(gè)月，allo-MSCs給藥對左心室功能和功能狀態(tài)的影響。在這項(xiàng)研究中，37名患者符合資格標(biāo)準(zhǔn)，其中一項(xiàng)是患者必須在臨床上至少兩年沒有癌癥，估計(jì)五年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)≤30%。

這項(xiàng)名為SENECA（癌癥幸存者的干細(xì)胞注射）的研究提供了一種有前途的修復(fù)受損心肌的新方法。前六名受試者參加了開放標(biāo)簽，導(dǎo)入期試驗(yàn)并獲得1億個(gè)allo-MSCs；其余30名患者將按1:1的比例隨機(jī)分配，通過20次經(jīng)心內(nèi)膜注射接受同種異體MSC或載體。所有終點(diǎn)都/將在治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行評估。SENECA研究的方法代表了第一個(gè)通過直接向心臟注射細(xì)胞來治療AIC的臨床試驗(yàn)。

初步結(jié)果和進(jìn)一步調(diào)查已經(jīng)發(fā)表。參與該試驗(yàn)的研究人員得出結(jié)論，經(jīng)心內(nèi)膜細(xì)胞給藥似乎是安全可行的，盡管I期研究規(guī)模較小，沒有動(dòng)力或旨在評估療效；需要旨在評估療效的更大規(guī)模的II期和III期試驗(yàn)。

其余處于招募狀態(tài)的心血管疾病臨床試驗(yàn)（I 期或 II 期）提供了一些其他選擇：PERISCOPE（使用間充質(zhì)干細(xì)胞的心包基質(zhì)治療梗死心肌組織患者–NCT03798353）、MESAMI2（間充質(zhì)干細(xì)胞給藥）在患有慢性缺血性心肌病的患者- NCT02462330）和 AMASCIS-02（缺血性中風(fēng)中的同種異體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 – NCT04280003）。這些試驗(yàn)使用從同種異體臍帶、沃頓氏膠或自體骨髓中分離的MSC，以驗(yàn)證通過心肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射進(jìn)行的細(xì)胞治療的安全性和潛在益處。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主病

同種異體造血干細(xì)胞移植似乎是治療血液病和自身免疫性疾病最成功的策略。然而，移植物抗宿主病 (GvHD) 是限制這種治療方法成功的主要因素之一，它會影響移植患者的存活率。GvHD在宿主組織和實(shí)體器官移植（肺、皮膚、肝臟和消化道）后也很常見。根據(jù)不同的病理參數(shù)，GvHD在臨床上分為急性（aGvHD）或慢性（cGvHD）。類固醇療法是治療aGvHD的早期方法；然而，在許多情況下 (30-50%)，aGvHD無法通過類固醇治療得到控制，需要額外的治療策略。在這種情況下，具有免疫調(diào)節(jié)能力的MSCs可以在對抗類固醇治療耐藥的 aGvHD的治療方法中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

布魯爾等在I期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn) (NCT02923375) 中招募了16名患有類固醇耐藥性aGvHD (SR-aGvHD) 的患者。受試者分為兩組（隊(duì)列A和隊(duì)列B）并接受iPSC衍生的MSCs的靜脈內(nèi)給藥在第0天和第7天。隊(duì)列A接受了100萬個(gè)細(xì)胞/kg 的劑量，最多達(dá)1億個(gè)細(xì)胞，而隊(duì)列B接受了200萬個(gè)細(xì)胞/kg 的劑量，最多達(dá)2億個(gè)細(xì)胞。來自患者成纖維細(xì)胞的iPSCs具有很大的優(yōu)勢，因?yàn)樗鼈兛梢约铀購膯未潍I(xiàn)血中產(chǎn)生大量富有成效的MSCs，克服了與供體來源的MSCs生產(chǎn)相關(guān)的限制。該程序安全且耐受性良好，沒有明顯的不良事件，因此也可以針對其他炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病進(jìn)行研究。

庫爾茨伯格等人。描述了一項(xiàng)III期前瞻性研究 (NCT02336230)，用于治療54名年齡在2個(gè)月至17歲之間的患有皮質(zhì)類固醇耐藥性aGvHD的兒科受試者（男性和女性）。連續(xù)4周每周兩次以2×106個(gè)MSCs/kg 的劑量對患者進(jìn)行靜脈MSC注射 (Remestemcel-L)。與對照組相比，該治療在第28天顯著提高了總體反應(yīng)率 (OR)。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OR (70.4%) 持續(xù)到第100天，包括完全緩解率從第28天的29.6%提高到第100天的44.4%?？偵媛试诘?00天為74.1%，在第180天為68.5%。作者指出，Remestemcel-L療法具有耐受性、安全性和無毒性，代表了對患有類固醇耐藥性aGvHD的兒科患者的有效治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療大腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾病

基于MSC的療法也作為一種有前途的新療法出現(xiàn)，用于治療多種腦部和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MSC的神經(jīng)營養(yǎng)、遷移、免疫抑制和組織再生特性可用于治療具有炎癥病因的神經(jīng)損傷和神經(jīng)病理學(xué)。

近年來，各種臨床研究報(bào)道了間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法在治療中風(fēng)（NCT02378974、NCT03371329）、多系統(tǒng)萎縮（NCT03265444）、多發(fā)性硬化（NCT02495766、NCT02403947）、肌萎縮側(cè)索硬化（NCT03280056）、帕金森?。∟CT02611167、NCT03684122）、阿爾茨海默?。∟CT03117738）和慢性脊髓損傷（NCT02152657、NCT02981576、NCT02570932）。

彼得魯?shù)热嗽谒麄兊难芯?(NCT02166021) 中描述了自體MSC移植對多發(fā)性硬化癥患者的健康影響。他們評估了 MSC 給藥的最佳程序、其安全性和臨床療效。

2015年至2018年間，48名活動(dòng)性和進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者入組。患者被隨機(jī)分為3個(gè)不同的組：鞘內(nèi)注射組、靜脈注射組和假注射。六個(gè)月后，一半通過鞘內(nèi)和靜脈注射接受MSCs的患者接受了第二次細(xì)胞治療，而剩下的一半接受了安慰劑。作者聲稱，干細(xì)胞治療具有良好的耐受性，并能對主要終點(diǎn)產(chǎn)生短期健康影響，尤其是在患有活動(dòng)性疾病的患者中。此外，在對不同疾病參數(shù)的評估中，鞘內(nèi)注射比靜脈內(nèi)注射更有效，盡管需要III期試驗(yàn)來證實(shí)這些結(jié)果。

在一項(xiàng)類似的調(diào)查中，正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以探索基于MSC的療法治療多發(fā)性硬化癥的有效性和安全性 (NCT02239393)。這項(xiàng)名為MESEMS（多發(fā)性硬化癥的間質(zhì)干細(xì)胞）的研究計(jì)劃連接部分獨(dú)立的臨床試驗(yàn)，遵循統(tǒng)一的協(xié)議，并共享一些關(guān)鍵的集中程序，例如數(shù)據(jù)分析和收集 。數(shù)據(jù)仍在評估中。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌肉、骨骼和軟骨疾病

MSCs分化成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和其他間充質(zhì)來源組織的能力使它們成為治療骨和軟骨疾病的理想候選者。骨關(guān)節(jié)炎是最常見的膝關(guān)節(jié)炎形式。它是一種退行性疾病，主要發(fā)生在50歲以上的人身上，但也可能發(fā)生在年輕人身上。在膝骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨關(guān)節(jié)緩慢、進(jìn)行性侵蝕，導(dǎo)致骨摩擦并促進(jìn)疼痛性骨刺。

由于這些原因，膝骨關(guān)節(jié)炎是間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究中研究最多的骨和軟骨疾病之一（NCT02580695、NCT04326985、NCT02351011、NCT03337243、NCT02958267、NCT03509025、NCT04037345、NCT02674399、NCT030 00712、NCT03990805、NCT01879046）。

JOINTSTEM (NCT02658344) 是一項(xiàng)使用自體脂肪來源的MSC的臨床試驗(yàn)。本研究的目的是在六個(gè)月內(nèi)促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)的軟骨生長和再生。該研究是一項(xiàng)IIb期前瞻性、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)。將MSCs關(guān)節(jié)內(nèi)注射到12名患者中，并將結(jié)果與其他12名注射生理鹽水的患者（對照組）進(jìn)行比較。根據(jù)作者的說法，關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體脂肪MSCs為接受治療的患者提供了功能進(jìn)步和疼痛減輕，沒有副作用。然而，應(yīng)該進(jìn)行長期研究，因?yàn)?個(gè)月是評估臨床療效和結(jié)構(gòu)結(jié)果的短時(shí)間段。此外，大樣本隊(duì)列是必要的。

在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，趙等人。在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中使用同種異體脂肪來源的MSCs。18名患者參加了I/IIa期臨床試驗(yàn) (NCT02641860)。所有個(gè)體被隨機(jī)分為三組（每組6名患者）并接受低劑量（1.0×107個(gè)細(xì)胞）、中劑量（2.0×107）或高劑量（5.0×107）關(guān)節(jié)內(nèi)注射細(xì)胞。初步數(shù)據(jù)顯示接受治療的患者功能有所改善，疼痛也有所減輕。這里也需要更大的患者隊(duì)列和長期隨訪。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺和支氣管疾病

Pawel和Silvestri使用PNEUMOSTEM?作為細(xì)胞治療產(chǎn)品，用于預(yù)防高死亡風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良。該研究 (NCT02381366) 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心、劑量遞增研究，包括向患者注射離體培養(yǎng)的同種異體、無關(guān)的人臍帶血來源的MSC。實(shí)驗(yàn)程序包括兩種細(xì)胞劑量：12名患者中的6名接受劑量 A（10 6 個(gè)細(xì)胞/kg），而其余接受氣管內(nèi)給藥的劑量 B（206個(gè)細(xì)胞/kg）。所有患者都耐受給藥，在第一個(gè)監(jiān)測期間（72 小時(shí)）沒有毒性，在隨后的 84 天沒有副作用。然而，隊(duì)列太小而無法評估真正的益處；需要更大規(guī)模的隨機(jī)研究來確定這種療法的有效性。

塵肺是一種肺部疾病，由于吸入二氧化硅等細(xì)小顆粒而發(fā)生。（因此，這種疾病通常被稱為矽肺病。）目前，還沒有有效的藥物治療可以改善呼吸功能并逆轉(zhuǎn)肺纖維化的進(jìn)程。目前，一項(xiàng)試驗(yàn)（NCT02668068）分析和評估了臨床級臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植聯(lián)合常規(guī)療法全肺灌洗治療塵肺的安全性和有效性。已經(jīng)招募了80名參與者，他們將接受106個(gè)細(xì)胞/kg/人，這些細(xì)胞將在全肺灌洗后注射。審判仍在進(jìn)行中。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療傷口和修復(fù)

由于皮膚破損，足部潰瘍是糖尿病患者的常見后果。如果忽視感染性潰瘍，可能會導(dǎo)致截肢。未愈合的小截肢通常先于大截肢，這將對患者的功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大影響。

洛納爾迪等評估了在下肢輕微截肢的糖尿病患者的截肢殘端注射自體脂肪 MSC 的健康益處。在這項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn) (NCT03276312) 中，114名接受小下肢截肢的患者被隨機(jī)分配接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理或細(xì)胞治療，稱為 Lipogems?。后一種治療基于使用最少數(shù)量的自體脂肪抽吸物進(jìn)行患者注射，并進(jìn)行最少的操作。該程序背后的基本原理是脂肪吸出物中存在未純化的MSC。通過評估輕微截肢后的愈合率和時(shí)間，作者發(fā)現(xiàn) Lipogems?提高了治療足部的愈合率。該方法是安全的，并且在所有情況下都獲得了技術(shù)上的成功。此外，皮膚趨向性和疼痛等級得到改善。

月亮等檢查了同種異體脂肪來源的 MSCs 在治療糖尿病足潰瘍中的潛力。59名患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受MSC給藥或聚氨酯薄膜（對照）。每周將嵌入薄膜或單獨(dú)薄膜的細(xì)胞應(yīng)用于糖尿病傷口 (NCT02619877)，并對這些傷口進(jìn)行12周評估。兩個(gè)月時(shí)，治療組73%的患者和對照組47%的患者實(shí)現(xiàn)了傷口完全閉合；三個(gè)月時(shí)，治療組的總傷口閉合率為82%，對照組為53%。沒有發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞療法相關(guān)的嚴(yán)重副作用。因此，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療糖尿病足潰瘍的一種有效且安全的方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫系統(tǒng)疾病

系統(tǒng)性硬化癥是一種進(jìn)行性自身免疫性疾病，由于皮膚、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟的彌漫性纖維化和血管異常而導(dǎo)致殘疾。

公園等在早期I期 (NCT03060551) 中進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究，以研究注射到系統(tǒng)性硬化癥患者體內(nèi)的自體脂肪組織衍生的基質(zhì)血管成分的有效性和安全性。20名手部殘疾患者的每根手指平均接受了3.61×106個(gè)MSC。計(jì)劃對每位患者進(jìn)行為期24個(gè)月的隨訪。根據(jù)結(jié)果，自體脂肪組織衍生的MSC注射到患者體內(nèi)具有良好的耐受性。該試驗(yàn)表明了擬議治療的臨床療效，因?yàn)樗龠M(jìn)了皮膚纖維化的改善、生活質(zhì)量和手指潰瘍的減輕。

自體脂肪來源的MSCs也被用于治療自身免疫性難治性癲癇。該研究的注冊試驗(yàn)編號為NCT03676569。在 6名患者中，自體MSCs的鞘內(nèi)注射每3個(gè)月重復(fù)3次。對所有參數(shù)和抗癲癇作用進(jìn)行了為期12個(gè)月的監(jiān)測。所有患者在注射后均表現(xiàn)出臨床改善。在某些情況下，觀察到短暫的輕微副作用，包括體溫升高、吸脂引起的疼痛和癲癇發(fā)作的輕微增長。治療后，患者的社會功能和智力表現(xiàn)得到改善。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征是產(chǎn)生針對細(xì)胞核的自身抗體。雖然大約50%的狼瘡患者患有狼瘡性腎炎，但目前尚無針對該并發(fā)癥的治療方法。對于狼瘡治療，臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上包含三項(xiàng)不同的研究，以評估從臍帶 (NCT03171194)、嗅粘膜 (NCT04184258) 和同種異體骨髓 (NCT03174587) 獲得的 MSC 的安全性和有效性。到目前為止，還沒有發(fā)表任何研究結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療其它疾病的臨床試驗(yàn)

潔明等在中國上海瑞金醫(yī)院開展了一項(xiàng)臨床研究 (NCT04213248)，以評估氣溶膠吸入異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療嚴(yán)重肺部疾病（包括嚴(yán)重肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征）的安全性和耐受性和慢性阻塞性肺病）。他們的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃基于已證明MSC和外泌體能夠顯著減少肺部炎癥和其他肺部損傷的研究。因此，他們認(rèn)為外泌體可能表現(xiàn)出與基于MSC的細(xì)胞療法相當(dāng)?shù)闹委熜Ч＝Y(jié)果仍然缺乏。

在注冊為NCT02742857的臨床試驗(yàn)中，研究人員旨在通過鞘內(nèi)注射與激光刺激經(jīng)顱 IV 和正中神經(jīng)相關(guān)的生物活性肽和MSC來逆轉(zhuǎn)腦死亡。這項(xiàng)招募了20名患者的研究已經(jīng)完成，但尚未提供任何結(jié)果。

另一項(xiàng)不同尋常的研究 (NCT04213248) 正在中國中山大學(xué)中山眼科中心進(jìn)行。研究人員試圖確定臍帶 MSC衍生的外泌體是否可以緩解cGvHD患者的干眼癥狀，因?yàn)?0-90%的此類患者受到干眼癥狀的影響，這可能會嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量。外泌體治療的有效性將通過測量眼表指數(shù)評分來評估。其他分析將測量淚液分泌量、淚液破裂時(shí)間、眼睛發(fā)紅、淚液彎月面和視力。將招募大約27 名受試者。治療組將接受為期 2周的人工淚液以使基線正?；缓笠?0 微克/滴的劑量給藥外泌體，每天四次，持續(xù) 14 天。

結(jié)論

我們回顧了過去六年（2015年至今）進(jìn)行的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展——從骨髓、臍帶和脂肪庫中分離出 間充質(zhì)干細(xì)胞。大多數(shù)這些研究分析了此類細(xì)胞療法在治療心血管疾病、GvHD以及大腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的有效性，但也有試驗(yàn)分析其在治療免疫系統(tǒng)疾病和傷口以及組織修復(fù)方面的用途。

盡管新試驗(yàn)的數(shù)量呈指數(shù)增長，但結(jié)果（陽性或陰性）僅在少數(shù)已完成的臨床試驗(yàn)中公布。這一缺陷應(yīng)該得到解決，因?yàn)槿狈?shù)據(jù)無助于防止?jié)撛跓o效的臨床試驗(yàn)。

此外，不成功研究的數(shù)據(jù)可以為制定新的治療策略以改善臨床結(jié)果鋪平道路。陰性結(jié)果也可能來自招募患者數(shù)量非常有限的臨床試驗(yàn)；因此，應(yīng)高度反對這種做法。幾年前發(fā)表了一些關(guān)于如何使用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)的指示，但這些建議仍然被忽視。供體差異、體外擴(kuò)增、免疫原性、衰老和低溫保存是可能對間充質(zhì)干細(xì)胞的療法的有效性產(chǎn)生負(fù)面影響的關(guān)鍵因素。應(yīng)仔細(xì)解決所有這些問題，以便提供可靠、可重復(fù)且有效的間充質(zhì)干細(xì)胞療法。

參考資料：Galderisi, U.、Peluso, G. 和 Di Bernardo, G. 基于間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的臨床試驗(yàn)呈指數(shù)增長：近年來我們在哪里？ 干細(xì)胞 Rev and Rep 18 , 23–36 (2022)。https://doi.org/10.1007/s12015-021-10231-w

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