帕金森病( Parkinson’s disease，PD) 是一種危害中老年健康的慢性神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默氏病。PD 的主要病理特征為腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元( dopaminergic neuron，DN) 進行性喪失，導致紋狀體多巴胺( dopamine，DA) 含量的缺乏。

帕金森病的臨床癥狀表現(xiàn)

臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙等運動癥狀為主，同時可出現(xiàn)感覺障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、精神障礙等非運動癥狀。

治療帕金森病的方法有哪些？

PD仍然缺乏有效的根治措施，臨床主要以改善癥狀的藥物治療為主，包括藥物左旋多巴、DA 受體激動劑、單胺氧化酶或兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和抗膽堿能藥，藥物主要是通過提高腦內(nèi)紋狀體的 DA 水平來達到治療的作用。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制PD癥狀，但隨著時間的推移，由于非生理性 DA濃度的波動以及多巴胺能藥物出現(xiàn)的脫靶效應，使得此類藥物逐漸失去療效，同時會產(chǎn)生較多副作用，包括神經(jīng)精神癥狀和運動障礙。

外科手術(shù)治療較常用的方法是深部腦刺激 ( deep brain stimulation，DBS) 。手術(shù)向腦內(nèi)植入微細電極并連接神經(jīng)刺激器，通過電刺激相關核團以改善患者運動障礙。然而DBS手術(shù)較局限：

• ①手術(shù)治療費用較高；
• ②適用范圍有限，較適用于PD晚期且無癡呆癥的患者；
• ③手術(shù)副作用較大，如能夠?qū)е掠谰眯哉J知障礙。上述兩種治療方法僅能緩解PD癥狀，不能替代或再生腦內(nèi)丟失的 DN。

干細胞治療可從疾病根源即DA神經(jīng)元的丟失上解決問題，為帕金森病的治療重燃希望。

干細胞療法在帕金森病的初步發(fā)展

1979年，胎鼠移植含DA的神經(jīng)元改善了大鼠PD模型的運動異常，移植物存活良好，軸突長出這項研究表明，細胞療法有可能逆轉(zhuǎn)局限后的缺陷腦組織的破壞。在臨床實踐中，自1988年報道了2項針對PD患者進行細胞移植的臨床試驗以來，已經(jīng)過去了大約 30 年。

干細胞療法治療帕金森的現(xiàn)狀

在美國國立衛(wèi)生研究院注冊的臨床試驗中，搜索術(shù)語“帕金森氏病”和“移植”時會識別出28項研究 (?https://clinicaltrials.gov).?在這28項研究中，有5項涉及細胞移植的研究被歸類為開放研究，目前正在招募參與者或?qū)⒃?017年2月招募參與者。有2項研究使用胎兒DAergic細胞，1項研究使用同種異體骨髓來源間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC)、1項 NSC研究和1項封裝豬脈絡叢細胞研究。

迄今為止，世界各國仍在研究各種細胞來源。在本節(jié)中，我們首先簡要介紹干細胞治療帕金森病的策略。隨后，描述了使用骨髓來源的干細胞、胚胎干細胞 (ESC) 和神經(jīng)干細胞進行細胞治療的現(xiàn)狀。最后，展示了涉及誘導多能干細胞的快速發(fā)展技術(shù)的進展。

干細胞移植治療帕金森的機制

1、細胞替代作用：間充質(zhì)干細胞是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

2、免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)功能是其強大的特性之一。MSC具有調(diào)節(jié)免疫反應的優(yōu)點，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

3、神經(jīng)保護和抗凋亡作用：間充質(zhì)干細胞可以分泌神經(jīng)生長因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （GDNF）、血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成作用：帕金森病以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。

5、改善細胞代謝作用：間充質(zhì)干細胞能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

四大類型干細胞治療帕金森病臨床應用現(xiàn)狀

1、胚胎干細胞治療帕金森的現(xiàn)狀

近些年來，胚胎干細胞移植治療帕金森病迅猛發(fā)展，周琪團隊在非人靈長類模型中進行了臨床級人類孤雌胚胎干細胞( hPESCs) 系來源的DN移植治療PD的安全性與有效性評價，大多數(shù)的猴子在至少24個月的時間里未見腫瘤形成，并且有明顯的行為改善，此外紋狀體DA的輕微增加與顯著的功能改善有關，表明臨床級人類胚胎干細胞可作為治療帕金森病可靠細胞來源，這些臨床前實驗數(shù)據(jù)為人體試驗的開展提供了強有力的支持。

2017年，“人胚胎干細胞來源的神經(jīng)前體細胞治療帕金森病”是中國科學院動物研究所和鄭州大學一附院聯(lián)合開展的I/IIa期臨床研究，研究中使用400萬個胚胎干細胞來源的神經(jīng)前體細胞移植到帕金森病患者腦內(nèi)，這將成為中國首個使用人胚胎干細胞的臨床試驗，也是全球首個使用受精胚胎的胚胎干細胞治療帕金森病的臨床試驗，該研究將評價hESCs衍生的mDA前體細胞臨床替代療法的效果。

同時此項試驗在移植前將受試者與細胞庫中的胚胎干細胞進行配型以期能夠避免免疫排斥反應，這也是首個基于配型使用胚胎干細胞治療帕金森病的臨床研究，臨床效果尚待試驗觀察。

局限性：然而帕金森病需從受精胚胎中獲得，這使其應用受到極大的倫理學爭議。此外，胚胎干細胞在體內(nèi)仍然保留很強的增殖能力，成瘤風險仍是目前需要解決的一大問題。

2、神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病現(xiàn)狀

目前，神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病在中國、美國、澳大利亞多處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段，美國生物公司International Stem Cell Corporation ( ISCO)公布了人類孤雌神經(jīng)干細胞系ISC-hpNSCs治療PD的首個臨床隊列研究的中期結(jié)果，隊列內(nèi)所有患者都達到了主要終點即安全性。

研究為期12個月，神經(jīng)干細胞移植6個月后患者帕金森病癥狀已經(jīng)得到改善且安全性良好。

細胞移植后6個月，PD患者的失能時間( 每日左旋多巴失去最佳療效且PD癥狀復發(fā)的時間) 平均下降 24%，無運動障礙的非失能時間( 每日左旋多巴在無運動障礙的情況下發(fā)揮最佳療效的持續(xù)時間) 在同一時期平均增加了19%；100%的患者情緒得到改善，Beck抑郁量表的平均改善率為35%；100%的患者認知能力得到改善或保持，PDQ-39的認知障礙維度平均改善14%，PDQ-39的日常生活活動平均改善22%，移動維度平均改善15%，PDQ-39的身體不適維度平均改善12%; PD 統(tǒng)一評分標準沒有提高，但PD沖動-強迫障礙減少53%。

最近，土耳其報道了一項神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的I期研究。21名PD患者在特定時間間隔將ESCs來源的神經(jīng)干細胞移植到雙側(cè)紋狀體中，患者的運動功能明顯改善，且無明顯副作用。

局限性：盡管神經(jīng)干細胞移植具有諸多優(yōu)勢，但廣泛應用于臨床尚存在較多問題:

• ①由于倫理限制，源于病人活體的NSCs一般獲得受限;
• ②研究發(fā)現(xiàn)細胞移植后可出現(xiàn)存活遷移數(shù)量低、成熟緩慢等問題，存在移植的不穩(wěn)定性和療效的不確定性，NSCs的分化和修復機制尚待進一步探究;
• ③針對PD患者的個性化治療方案的制定( 如年齡、臨床表現(xiàn)、移植時間、移植量與療程等) 及遠期療效仍需進一步研究。

3、間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的現(xiàn)狀

間充質(zhì)干細胞很容易通過分化能力收獲和放大。與其他干細胞相比，間充質(zhì)干細胞的分離和培養(yǎng)方案需要更少的時間和勞動力。使用間充質(zhì)干細胞治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是另一個希望。間充質(zhì)干細胞的鼻內(nèi)遞送也可能對臨床應用具有吸引力。

治療帕金森的間充質(zhì)干細胞有：骨髓間充質(zhì)干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞。

骨髓間充質(zhì)干細胞：骨髓間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的臨床試驗在美國、中國、印度等國家均有開展，處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段。

一項發(fā)表在《Transl Res》雜志上的前瞻性、無對照的單劑量試驗，對7例22至62歲的帕金森患者側(cè)腦室立體定向注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞。術(shù)后10-36個月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，其中3名患者的統(tǒng)一帕金森評定量表（UPDRS）評分持續(xù)改善，關閉期分值比基線值改善了22.9%，面部表情、步態(tài)等癥狀也出現(xiàn)了改善。2名患者接受間充質(zhì)干細胞移植后明顯減少了帕金森藥物的劑量。

臍帶間充質(zhì)干細胞：臍帶間充質(zhì)干細胞具有自我更新能力與多向分化潛能，能夠分化為外胚層和中胚層，在一定條件下經(jīng)誘導可分化為神經(jīng)元及其他類型的細胞。由于臍帶來源豐富且UC-MSCs特性穩(wěn)定，所以在細胞移植領域備受關注。UC-MSCs相對其他干細胞有諸多優(yōu)勢：

• ①易于采集與大量擴增，不涉及嚴重的倫理問題;
• ②比 BM-MSCs 等其他間充質(zhì)干細胞更為原始，增殖能力更強，抗炎作用較好;
• ③免疫原性較低，大大降低了移植過程中的免疫排斥風險與免疫抑制劑的使用，便于異體移植與工業(yè)化生產(chǎn)。

國內(nèi)在臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療帕金森的臨床研究也已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢到多篇應用臍帶間充質(zhì)干細胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻：

廣東省中醫(yī)院內(nèi)六科研究者^[1]為9例PD患者經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射hUC-MSCs，治療后第28天患者的UPDRS評分較治療前顯著降低，可顯著改善患者的運動癥狀，提高的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展；

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院等機構(gòu)^[2]對8 例PD患者經(jīng)頸動脈移植，1個月后8例患者UPDRS評分顯著降低，運動癥狀明顯改善；

解放軍第303醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科研究者^[3]對38 例PD患者進行鞘內(nèi)注射hUC-MSCs，1個月后所有患者運動癥狀得到不同程度緩解，隨訪期間未出現(xiàn)過敏反應或移植物抗宿主?。?/p>

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科等機構(gòu)研究者^[5]對15例帕金森患者采用頸動脈穿刺移植hUC-MSCs治療，移植后1個月患者UPDRS分值明顯降低，震顫、強直等癥狀改善明顯，提示臍帶間充質(zhì)干細胞治療可以明顯改善患者神經(jīng)功能；

2012 年，印度科學家進行了間充質(zhì)干細胞移植的體內(nèi)試驗，發(fā)現(xiàn)在帕金森病早期進行移植的患者較晚期移植有更好的療效，該臨床試驗也再次證實了間充質(zhì)干細胞移植的安全性。國內(nèi)的臨床研究也顯示經(jīng)頸動脈移植的臍帶源性MSCs后，帕金森病患者的UPDRS評分明顯增高，腦組織功能有效改善。

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院干細胞治療中心^[6]收治19例PD患者，給予鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細胞治療，治療后患者無明顯不良反應，治療安全性良好，觀察治療后3個月多數(shù)患者癥狀改善, 尤其是肌張力增高引起癥狀改善明顯，如強直、姿勢、步態(tài)、震顫、面容方面，結(jié)果如下：

中國醫(yī)科大學孫麗等將3-6ml含有細胞 5*10^6～1*10^7的UCMSCs細胞懸液，通過頸動脈移植途徑植入10例帕金森病患者體內(nèi)。每周1次，移植3次，結(jié)果顯示患者移植前后UPDRS評分具有顯著性差異( P<0.01) ，Webster 評分有效改善患者行走姿勢、震顫程度，自主運動及坐、起運動能力得到提高。

陜西中醫(yī)藥大學等選取帕金森病患者5例（男3例，女2例）靜脈滴注臍帶間充質(zhì)干細胞200ml（含細胞數(shù)量為1*10^8個），３次為1個療程，共3個療程。結(jié)果顯示5例患者帕金森病評定量表評分、Hoehn-Yahr量表評分明顯降低（P<0.01）。

福州總醫(yī)院趙堂亮等選取20例患者經(jīng)鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細胞治療為實驗組，另選取20例經(jīng)口服左旋多巴治療原發(fā)性帕金森病患者為對照組。采用PD統(tǒng)一評分量表（UPDRS）對患者治療前及治療后1個月、3個月、6個月進行量化評分。結(jié)果顯示實驗組20例患者臨床癥狀緩解程度較對照組明顯，結(jié)果如圖

4、誘導多能干細胞治療帕金森病的現(xiàn)狀

誘導多能干細胞（iPSCs）是從成體體細胞( 例如皮膚成纖維細胞) 重編程而獲得。iPSCs的來源使其具有允許自體移植并能持續(xù)供應的特點。這一特點可以克服異體移植所導致的免疫排斥反應，并避免ESCs類似的倫理問題。

在日本，iPSC衍生組織的臨床應用可能開始用于年齡相關性黃斑病變。最近，據(jù)報道自體iPSC衍生的視網(wǎng)膜色素上皮片在移植后存活了1年，沒有發(fā)生不良事件。在臨床研究揭示這種方法的安全性后，PD可能成為iPSC技術(shù)的有效靶點。

世界各地計劃開展多項誘導多能干細胞治療帕金森病的臨床試驗。2016年，國際干細胞公司在澳大利亞墨爾本啟動了首個獲批的使用iPSC治療PD患者的臨床試驗。iPSC技術(shù)還有望利用源自患者的iPSC研究來揭示病理狀況。

2020年5月14日《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）報道，美國哈佛醫(yī)學院麥克萊恩醫(yī)院等機構(gòu)的研究人員利用定制的自體iPS干細胞治療一名帕金森病患者，此試驗早于日本的臨床試驗，該臨床試驗取得了一定的療效，這一嶄新的療法給帕金森病患者帶來新的希望。

干細胞治療帕金森病的未來方向

在考慮細胞治療的未來方向時，與細胞來源、細胞治療的條件和涉及的機制相關的問題都是重要的關注點。移植細胞可大致分為2組：自體細胞和非自體細胞（圖2）。

在分析細胞類型和目標疾病的優(yōu)缺點時，我們可以選擇其中之一或兩者。

一般來說，自體細胞的優(yōu)點是

• 很少有倫理問題，
• 不需要免疫抑制，
• 相對安全。

自體細胞的缺點是

• 在某些退行性或遺傳性疾病如PD中病理影響的細胞；
• 在移植前準備細胞時，分離、擴增、純化需要大量的時間和精力；
• 預先制備細胞時保存細胞的工作量和成本。

非自體細胞的優(yōu)點是

• 保存細胞解凍后易于生產(chǎn)、分配和使用；
• 可以使用來源于健康志愿者的細胞；
• 與自體細胞相比，可以使用更多種類的細胞。

非自體細胞的缺點是

• 倫理問題
• 免疫排斥，盡管它在很大程度上取決于用于移植的細胞（例如，iPSC、ESC、NSC、MSC）。此外，來自幾個關鍵人類白細胞抗原純合子供體的iPSC的產(chǎn)生可能會克服大多數(shù)日本患者的免疫排斥限制。

在本文中，我們回顧了帕金森病的干細胞療法。從干細胞治療帕金森病的發(fā)展歷程中，我們可以看到在隨機對照試驗中取得陽性結(jié)果的難度。隨著對細胞療法現(xiàn)狀的回顧，各種細胞來源都有希望，盡管每種細胞來源都有幾個必須首先克服的障礙。

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