自發(fā)性腦出血（ICH）是世界范圍內(nèi)最具破壞性的腦血管疾病之一，其發(fā)病率和死亡率很高。然而，仍然缺乏有效的治療方法。

干細胞療法在治療自發(fā)性腦出血中顯示出良好的神經(jīng)保護和神經(jīng)恢復(fù)作用，是一種很有前途的治療方法。

許多研究已經(jīng)證明了不同干細胞類型在腦出血中的治療作用。潛在機制包括組織修復(fù)和替代、神經(jīng)營養(yǎng)、促進神經(jīng)發(fā)生和血管生成、抗細胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)和抗炎等。中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的微環(huán)境也會影響干細胞療法的效果。

本綜述重點闡述干細胞治療自發(fā)性腦出血的詳細治療策略，如細胞類型、細胞數(shù)量、時間窗和給藥途徑，在不同研究中差異很大，尚未確定。此外，腦出血干細胞治療的安全性問題也不容忽視。干細胞療法在ICH中顯示出良好的治療效果，使其成為一種有前途的治療方法。

都有哪些干細胞用來治療腦出血

間充質(zhì)干細胞：MSCs是一種起源于早期發(fā)育的中胚層的PSC，具有自我更新和分化成多種細胞類型的能力。MSC最早是在骨髓中發(fā)現(xiàn)的；然而，它們也可以從脂肪組織、臍帶血、外周血和其他組織中分離出來。

在特定情況下，MSCs可以在體內(nèi)和體外分化為脂肪組織、骨骼、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝臟、心肌或內(nèi)皮細胞。無論是培養(yǎng)的還是冷凍保存的MSCs都具有多向分化潛能，可以作為理想的種子細胞用于修復(fù)由衰老或疾病引起的組織和/或器官。

胚胎干細胞：胚胎干細胞是一類從早期胚胎或原始性腺中分離出來的高度未分化細胞。它們具有無限增殖、自我更新、體外多向分化等特點。在體外和體內(nèi)，胚胎干細胞都可以被誘導(dǎo)分化為幾乎所有細胞類型，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，這使它們成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病最有希望的干細胞之一。

造血干細胞：HSCs，又稱造血PSCs（hematopoietic PSCs，HPSCs），是一組來源于骨髓、胚胎肝、外周血、臍帶血等造血組織的原始造血細胞。最近，越來越多的研究關(guān)注HSCs對ICH的治療作用。索布里諾等人。研究了 ICH后循環(huán)HSC的水平，發(fā)現(xiàn)較高水平的HSC與ICH后三個月更好的功能結(jié)果相關(guān)。

神經(jīng)干細胞：神經(jīng)干細胞是存在于神經(jīng)系統(tǒng)中的一類干細胞，具有分裂和自我更新的能力以及分化成神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞的潛力。一些研究表明，神經(jīng)干細胞移植可以促進ICH大鼠的功能恢復(fù)。移植某些基因過表達的轉(zhuǎn)基因NSCs甚至可以增強其改善ICH的功能。

誘導(dǎo)多能干細胞：iPSCs最早由兩位日本學(xué)者于2006年發(fā)現(xiàn)，他們利用病毒載體將四種轉(zhuǎn)錄因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）轉(zhuǎn)移到分化的體細胞中，使其重編程為類似于ESCs的細胞類型.?通過引入外源基因，體細胞可以去分化為PSC，稱為iPSC。

然而，iPSC治療ICH仍處于實驗階段。秦等人的連續(xù)三份報告。討論了iPSCs對ICH大鼠的治療效果。他們在大鼠ICH模型中觀察到iPSCs的良好治療效果。iPSCs可以分化成神經(jīng)上皮樣/神經(jīng)上皮樣SCs和神經(jīng)細胞，它們也可以分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子。

治療腦出血的干細胞類型總結(jié)于圖1。

胚胎干細胞（ESCs）是一種用于治療腦出血的全能干細胞（TSC）。

間充質(zhì)干細胞 (MSCs)、神經(jīng)干細胞 (NSCs)、誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSCs) 和造血干細胞 (HSCs) 是治療 ICH 的最常見類型的多能干細胞 (PSC)。MSCs包括骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）、人臍帶間充質(zhì)干細胞（HUC-MSCs）和脂肪來源的間充質(zhì)干細胞（ADMSCs）。

干細胞治療自發(fā)性腦出血（ICH）的策略方式

治療方式

干細胞移植主要有兩種方法。一種是將合適的SCs直接移植到體內(nèi)，體內(nèi)環(huán)境和特定的信號分子將引導(dǎo)這些SCs向所需的成熟細胞分化，從而發(fā)揮必要的功能。另一種方法是分離、培養(yǎng)、純化和擴增某種SC，在體外誘導(dǎo)其分化為具有所需功能的細胞，將這些成熟的細胞植入人體進行治療。這兩種技術(shù)的適當(dāng)組合可能會對患者產(chǎn)生最佳效果。

干細胞給藥途徑

干細胞遞送途徑在研究中差異很大，包括腦內(nèi)、心室內(nèi)、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)、動脈內(nèi)和腹膜內(nèi)方式。

腦室內(nèi)/蛛網(wǎng)膜下腔/鞘內(nèi)移植為干細胞通過血腦屏障提供了有效途徑，使植入的細胞有可能通過腦脊液 (CSF) 流遷移到受傷的腦組織。然而，SCs進入血腫腔以填補巨大的缺口是極其困難的。涉及移植細胞遷移的機制仍然未知。腦內(nèi)遞送的SC可能形成細胞簇，阻礙它們進一步遷移到受損大腦部位，這會影響效果并限制應(yīng)用。?

細胞的靜脈遞送克服了上述缺點并且可以負擔(dān)大量SC的轉(zhuǎn)移。ICH大鼠治療中的MSCs可能會在細胞注入大鼠的股靜脈或尾靜脈后遷移到受傷的大腦區(qū)域。此外，G-CSF治療可以動員HSC進入循環(huán)，從而通過靜脈途徑發(fā)揮作用。然而，通過生物屏障的能力或通過這種途徑將足夠數(shù)量的細胞輸送到受損大腦區(qū)域的可行性是一個有爭議的問題。

另一種替代途徑是通過鼻內(nèi)給藥，不會造成繼發(fā)性損傷。孫等據(jù)報道，早在鼻內(nèi)給藥后1小時，就可以在ICH腦組織中檢測到鼻內(nèi)給藥的缺氧預(yù)處理BM-MSC?。解剖學(xué)特征可能在SCs從嗅覺上皮細胞向受損大腦的遷移中發(fā)揮重要作用。然而，確切的機制尚未闡明?？傊?，所有這些路線都被證明是相對安全的，沒有重大并發(fā)癥。最佳路線尚未確定。應(yīng)綜合考慮SC的類型和數(shù)量、患者的特點等多方面因素，探索更有效、更安全的途徑。

用于治療的干細胞數(shù)量

與干細胞遞送途徑類似，用于治療腦出血的干細胞的量也是不確定的，這取決于多個方面，包括SC的類型、給藥途徑等。大多數(shù)研究使用百萬規(guī)模的細胞治療腦出血，顯示出可接受的結(jié)果。不言而喻，如果移植的細胞不足，則無法發(fā)揮治療作用，而過多的細胞，則可能導(dǎo)致閉塞、血栓形成等多種并發(fā)癥。用于治療腦出血的干細胞的最合適用量在臨床使用前仍有待研究。

干細胞療法的時間窗

關(guān)于干細胞治療腦出血的時間窗，不同的研究給出了有爭議的結(jié)果。一方面，大多數(shù)研究支持早期治療。SCs的早期遞送，尤其是在第一周，可以有效減少ICH后的繼發(fā)性損傷，包括炎癥和細胞凋亡，這有助于功能恢復(fù)，因為繼發(fā)性損傷最常發(fā)生在ICH后的第一周。此外，張等人發(fā)現(xiàn)ICH后第3天的MSC移植比ICH80后第1、5和7天的治療效果更好。

另一方面，一些研究表明延遲治療對腦出血有益。在ICH后的第一周內(nèi)，繼發(fā)性損傷可能非常嚴重，以至于移植的SC可能受傷甚至死亡。ICH急性期后，SCs可以替代受損組織并重建神經(jīng)元功能。

事實上，不同的細胞類型和不同的遞送途徑會影響SCs到達目標(biāo)和工作的方式，這將導(dǎo)致不同的結(jié)論，因此這些研究沒有可比性。需要更具體的實驗，重點關(guān)注ICH的SC交付時間窗口。

免疫抑制療法

目前尚不確定免疫抑制治療是否需要伴隨SC治療。大多數(shù)研究在SC治療后沒有使用免疫抑制治療，顯示沒有排斥反應(yīng)。只有兩項研究在同種異體干細胞移植后使用環(huán)孢菌素治療ICH。一般來說，自體干細胞移植不需要免疫抑制治療。尚無研究證實同種異體干細胞移植需要免疫抑制治療，尚需進一步探索。

干細胞療法對腦出血的神經(jīng)保護機制

SCs在ICH中的神經(jīng)保護機制涉及組織修復(fù)和替代、神經(jīng)營養(yǎng)、促進神經(jīng)新生和血管新生、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)和抗炎等。圖2)。

組織修復(fù)和更換：如上所述，在內(nèi)部環(huán)境和多種神經(jīng)生長因子的影響下，許多類型的移植SCs可以分化為ICH后最常見的兩種功能細胞，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞；它們可以遷移到受傷區(qū)域以替換受損組織并重建神經(jīng)傳導(dǎo)通路。分化方向與移植的時間點有關(guān)。

神經(jīng)營養(yǎng)作用和促進神經(jīng)發(fā)生：神經(jīng)發(fā)生在ICH后腦損傷修復(fù)和功能恢復(fù)中起著重要作用，這將有利于ICH治療。

促進血管生成：神經(jīng)功能的恢復(fù)不僅取決于神經(jīng)元細胞，還取決于其周圍的微環(huán)境，包括血管和細胞外基質(zhì)（ECM）。血管生成是指新血管的形成，可以幫助修復(fù)組織。血管生成發(fā)生在包括ICH在內(nèi)的許多腦損傷期間，這成為關(guān)鍵的治療靶標(biāo)。移植的MSCs可以分泌VEGF以促進血管穩(wěn)定并減少ICH后VEGF誘導(dǎo)的BBB分解。

抗凋亡作用：另一個廣泛研究的干細胞治療腦出血的機制是抗細胞凋亡。細胞凋亡涉及幾乎所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括ICH，它也負責(zé)神經(jīng)功能恢復(fù)。

免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用：最后，SCs還對ICH發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。MSCs可以在體外形成免疫調(diào)節(jié)功能，這在腦缺血動物模型中得到證實。

干細胞療法的安全性

如前所述，越來越多的實驗和臨床研究表明干細胞治療自發(fā)性腦出血具有良好的療效。然而，干細胞治療的安全性和可靠性不容忽視。干細胞的管理可能會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)和/或并發(fā)癥，這對其應(yīng)用施加了限制。一些研究報告稱，過多的干細胞和/或過快的輸注速度可能會因血栓形成或栓塞導(dǎo)致血管閉塞。一些研究認為移植的SC可能導(dǎo)致一定程度的免疫排斥反應(yīng)，因此建議同時進行免疫抑制治療。

結(jié)論與展望

最重要的是，干細胞療法對自發(fā)性腦出血顯示出良好的治療效果，使其成為自發(fā)性腦出血的有前途的治療方法。

目前，由于缺乏臨床研究，大多數(shù)研究都是在動物模型中進行的。少數(shù)關(guān)于自發(fā)性腦出血患者干細胞移植的臨床試驗已經(jīng)為我們提供了樂觀的結(jié)果。目前還需要大規(guī)模和多中心的臨床試驗。

相信隨著干細胞移植技術(shù)的不斷發(fā)展，干細胞療法必將在自發(fā)性腦出血的臨床治療上取得重大突破。

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