最近，在國際知名期刊《International Journal of Surgery》上發(fā)表了一篇“干細(xì)胞療法的最新進(jìn)展：以神經(jīng)退行性疾病為重點(diǎn)的療效、倫理、安全問題和未來方向-綜述”^[1]。

該綜述表明：干細(xì)胞療法可能是治療神經(jīng)退行性疾病的唯一方法。干細(xì)胞治療在神經(jīng)退行性疾病中展現(xiàn)出巨大的潛力，特別是在阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）等病癥的治療中。以下是基于最新研究和臨床試驗的信息：

什么是神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是由于神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失而引起的，導(dǎo)致運(yùn)動、認(rèn)知和學(xué)習(xí)障礙。目前缺乏有效的神經(jīng)退行性疾病治療方法，這給社會帶來了經(jīng)濟(jì)損失，也導(dǎo)致患者及其親屬和護(hù)理人員的生活質(zhì)量下降。

帕金森病 (PD)、阿爾茨海默病 (AD)、亨廷頓病 (HD) 和肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 是此類神經(jīng)退行性疾病的幾種名稱。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有多種原因，如氧化應(yīng)激 、病毒感染、老齡等。各種藥物和植物提取物均可用于減緩神經(jīng)退行性疾病。除此之外，調(diào)節(jié)信號通路也可能有幫助。

神經(jīng)退行性疾病的病因歸因于不同的分子和細(xì)胞機(jī)制以及復(fù)雜的病理學(xué)。近年來，科學(xué)家們已經(jīng)嘗試治療神經(jīng)退行性疾病，而腦組織有限的再生能力是尋找治療方法的主要障礙之一。

干細(xì)胞具有生長和分化能力的干細(xì)胞可能成為問題的解決方案，并有可能修復(fù)因受傷、衰老或疾病引起的退化。干細(xì)胞或再生療法能夠修復(fù)受損和退化的神經(jīng)組織。目的是用健康細(xì)胞替換受損細(xì)胞，以改善局部環(huán)境。

• 干細(xì)胞療法通過為許多疾病提供治療選擇，極大地改善了醫(yī)學(xué)。干細(xì)胞療法的含義包括替換細(xì)胞、通過自分泌或旁分泌功能分泌生長因子或激活前體細(xì)胞在外源性干細(xì)胞存在下，會分泌出多種生物活性產(chǎn)物，改善神經(jīng)生長，減少細(xì)胞凋亡，消退炎癥，并在受損神經(jīng)元之間建立突觸連接。

事關(guān)神經(jīng)退行性疾病，干細(xì)胞在治療神經(jīng)退行性疾病的療效、倫理、安全等問題的綜述

本綜述討論了再生療法中使用的各種干細(xì)胞。我們還討論了針對各種神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行的不同臨床試驗和實驗。盡管干細(xì)胞療法似乎很有前景，而且似乎是一種頗具吸引力的方法，但在將干細(xì)胞療法從臨床應(yīng)用到臨床之前，需要解決許多與干細(xì)胞使用倫理和安全相關(guān)的挑戰(zhàn)。

01用于治療神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞類型

干細(xì)胞是可以增殖并分化成各種細(xì)胞類型的特化細(xì)胞。圖1給出了用于神經(jīng)退行性疾病的不同干細(xì)胞圖1。

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC)：誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 是通過重新編程動物和人類分化細(xì)胞而產(chǎn)生的細(xì)胞。

胚胎干細(xì)胞（ESC）：胚胎干細(xì)胞 (ESC) 是具有多能性的干細(xì)胞，能夠在特定條件下無限復(fù)制，并且是從植入前胚胎中獲得的。更高的可塑性和自我更新能力使其成為受傷或患病后組織替代的臨床級選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC)：間充質(zhì)干細(xì)胞具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生和修復(fù)的能力，可用于治療腦卒中后遺癥、帕金森病、腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在腦卒中和脊髓損傷治療中，間充質(zhì)干細(xì)胞通過促進(jìn)神經(jīng)再生和血管生成，有助于修復(fù)受損組織，改善功能恢復(fù)。

神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）：NSC是存在于腦組織中的特殊神經(jīng)細(xì)胞，再生能力較弱，它們分化為有限類型的腦譜系細(xì)胞，如少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞。NSC可能來自胎兒和接受腦外科手術(shù)的患者的不同腦部部位。人類NSC已被證明是有益的，因為它具有突觸可塑性，并且可以通過上調(diào)多種認(rèn)知相關(guān)蛋白的表達(dá)來改善AD癥狀（圖2) 。

海馬內(nèi)移植人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞（HuCNS-SC）移植顯示它們遷移和分化為未成熟神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，突觸增加，并且AD癥狀改善不是由于Aβ或tau病理減少，而是由于內(nèi)源性突觸形成增強(qiáng)，因此人類NSC是治療神經(jīng)退行性疾病的潛在治療級干細(xì)胞來源。

干細(xì)胞（從胚胎、成人體細(xì)胞或誘導(dǎo)性多能細(xì)胞等各種來源獲得）介導(dǎo)的AD抑制如圖3所示。

神經(jīng)干細(xì)胞分泌蛋白組及其在腦修復(fù)中的作用

NSC在神經(jīng)保護(hù)方面的潛力不僅限于從頭生成移植物衍生的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，而且還發(fā)現(xiàn)NSC可通過抵抗進(jìn)一步損傷、修復(fù)、再生受損組織以及減少炎癥和炎癥細(xì)胞內(nèi)流來為受損細(xì)胞提供支持。

干細(xì)胞分泌各種生長因子，如表皮生長因子 (EGF)、角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子 (KGF)、血管內(nèi)皮生長因子-α (VEGF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF) 和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白 (MIP)，以募集巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞到損傷部位，促進(jìn)支持細(xì)胞存活、細(xì)胞增殖、軸突再生和血管形成以及神經(jīng)退行性疾病中丟失組織的再生。

02干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究

干細(xì)胞療法是可以治愈神經(jīng)退行性疾病的唯一方法。在動物模型上進(jìn)行的實驗以及一些臨床前和臨床研究中，已經(jīng)觀察到神經(jīng)退行性疾病的結(jié)構(gòu)和功能改善。然而，長期安全性問題是亟待解決的問題。

干細(xì)胞治療帕金森病的相關(guān)研究

由于大腦特定部位的神經(jīng)退化是PD癥狀的原因，科學(xué)家對再生療法非常感興趣，并正在嘗試用從ESC、NSC和誘導(dǎo)性多能細(xì)胞 (iPSC) 獲得的干細(xì)胞衍生等效物來補(bǔ)充退化的神經(jīng)元。

在一項開放標(biāo)簽研究中，腦內(nèi)移植自體骨髓來源的MSCs并隨后進(jìn)行12個月的隨訪，未顯示任何不良反應(yīng)。然而，該研究既沒有確認(rèn)移植到腦內(nèi)的部位，也沒有確認(rèn)在腦環(huán)境下，骨髓MSCs是否有可能分化為神經(jīng)細(xì)胞或去分化為PSC，這可能會在未來造成有害影響^[2]。

• 2020年-2024年干細(xì)胞治療帕金森病臨床研究進(jìn)展

2016年，Garitaonandia等人開展了一項基于人類PSC的開放標(biāo)簽、劑量遞增的I期研究，旨在評估注射到PD患者紋狀體和黑質(zhì)中的人類孤雌生殖神經(jīng)干細(xì)胞 (hpNSC) 的安全性和耐受性^[3]。在實驗中，人類孤雌生殖干細(xì)胞 (hPSC) 可以通過化學(xué)激活未受精卵母細(xì)胞獲得，因此無需殺死人類胚胎，因此可以避免人類的倫理問題（圖4）。

干細(xì)胞治療漸凍癥（ALS）的相關(guān)研究

ALS是一種大腦、脊髓和肌肉細(xì)胞逐漸喪失的疾病。

就干細(xì)胞療法而言，在Zhu和Lu的研究中^[4]，移植的NSC或NPC表現(xiàn)出良好的存活率，并再生了與宿主的軸突連接，包括腹根中的運(yùn)動軸突。這種相互連接對于重新建立肌肉的自主運(yùn)動控制至關(guān)重要。

• 2020-2024年干細(xì)胞移植治療漸凍癥的臨床研究進(jìn)展

此外，在一項涉及27名患者的I期試驗中，脂肪組織來源的干細(xì)胞鞘內(nèi)注射耐受性良好，副作用較少，并會隨著時間的推移逐漸消失。四名死亡患者的尸檢未顯示腫瘤發(fā)展的跡象，并且觀察到了輕度、暫時的主觀臨床改善^[5]。

• 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 是一種有效的生長因子，也是多巴胺能、運(yùn)動神經(jīng)元和去甲腎上腺素能神經(jīng)元的必要生存因子。它對神經(jīng)肌肉接頭具有保護(hù)作用。

ALS的干細(xì)胞治療尚處于起步階段，因此需要精心優(yōu)化干細(xì)胞的適當(dāng)來源以及干細(xì)胞注射的合適部位和劑量。

干細(xì)胞治療亨廷頓病的相關(guān)研究

亨廷頓?。℉D） 亨廷頓病是一種進(jìn)行性致命退行性疾病，亨廷廷基因（ht）中存在CAG重復(fù)序列，基因突變導(dǎo)致神經(jīng)元缺失，最終導(dǎo)致運(yùn)動、認(rèn)知和情感障礙。

關(guān)于亨廷頓舞蹈癥的神經(jīng)退行性研究較少，在臨床層面進(jìn)行的試驗也很少。

盡管如此，有證據(jù)表明NSC在改善亨廷頓舞蹈癥期間的表型變化方面發(fā)揮著有希望的有益作用。然而，應(yīng)解決和優(yōu)化細(xì)胞劑量、給藥途徑和其他安全問題等參數(shù)。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病（AD）的相關(guān)研究

老年癡呆癥 (AD )的特征是老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，是最常見的癡呆類型，神經(jīng)退行性病變也很明顯。為了防止病情進(jìn)展，需要采取多管齊下的方法來促進(jìn)細(xì)胞存活和替換丟失的神經(jīng)元。NSC可以分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞存在于皮質(zhì)腦室下區(qū)和齒狀下顆粒區(qū)。

• 國內(nèi)外臨床研究：干細(xì)胞治療阿爾茨海默病患者癥狀具有積極作用

在100歲老人的海馬區(qū)已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生。在AD進(jìn)展過程中，成人海馬神經(jīng)發(fā)生受到阻止，這種外源性干細(xì)胞療法在“旁觀者效應(yīng)”中是有效的，其中旁分泌功能（如分泌不同的代謝物和神經(jīng)營養(yǎng)因子）有助于恢復(fù)和維持宿主生態(tài)位。

將人類NSC移植到轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型的腦室內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)植入細(xì)胞向多個受影響的大腦區(qū)域遷移。干細(xì)胞移植表現(xiàn)出突觸可塑性改善、凋亡抑制以及tau磷酸化和淀粉樣蛋白β (Aβ) 產(chǎn)生的減少。此外，安全性和有效性是針對治療AD的干細(xì)胞療法的重要關(guān)注點(diǎn)。

干細(xì)胞治療脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) (SCA)的相關(guān)研究

SCAs是一種異質(zhì)性遺傳病。在ATXN3基因中，CAG序列重復(fù)增加導(dǎo)致多聚谷氨酰胺擴(kuò)增，從而導(dǎo)致多種SCAs。目前，只有促甲狀腺激素釋放激素 (TRH) 類似物他替林被批準(zhǔn)作為緩解SCAs癥狀的姑息治療方法。

在I/IIa期臨床研究中，從健康供體獲得的同種異體脂肪組織來源的MSCs被靜脈注射。在一年的隨訪中，沒有不良反應(yīng)表明該治療是可以耐受的、安全的，并表現(xiàn)出治療潛力。有必要對生物液體中的蛋白質(zhì)或miRNA生物標(biāo)志物進(jìn)行劑量和頻率探索設(shè)計和評估，以關(guān)聯(lián)和降低SCA的嚴(yán)重程度。

干細(xì)胞治療核上性麻痹的相關(guān)研究

核上性麻痹的特征是進(jìn)行性神經(jīng)退化，因此會出現(xiàn)帕金森病的表現(xiàn)。一名71歲的韓國男性接受了干細(xì)胞治療作為案例研究。干細(xì)胞是從脂肪組織中提取的，通過靜脈和鞘內(nèi)輸注給藥。結(jié)果令人興奮，顯然沒有副作用，除了間歇性輕度發(fā)燒和短暫性高血壓；除此之外，治療耐受性良好，延緩了核上性麻痹的神經(jīng)退化和進(jìn)展。

表1揭示使用干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的各種臨床試驗的信息。

03干細(xì)胞治療期間分化不良相關(guān)問題

干細(xì)胞治療期間分化不良可能引發(fā)的問題主要包括以下幾個方面：

• 免疫排斥問題：身體可能會將外來干細(xì)胞視為威脅并攻擊它們，從而導(dǎo)致炎癥和損傷。這種情況在造血干細(xì)胞（HSC）中更有可能發(fā)生。
• 感染或侵入性醫(yī)療程序相關(guān)的并發(fā)癥：干細(xì)胞治療可能會導(dǎo)致感染或與侵入性醫(yī)療程序相關(guān)的其他并發(fā)癥。如果注射部位位置不正確或針頭插入不正確，干細(xì)胞治療也可能導(dǎo)致?lián)p傷。
• 藥物相互作用：干細(xì)胞療法可能會與患者服用的其他藥物發(fā)生不可預(yù)測的相互作用，這可能會導(dǎo)致不良的藥物相互作用。
• 治療效果不確定：干細(xì)胞療法并不能保證治愈，在某些情況下，它可能根本無效。干細(xì)胞療法可能無法提供持久的結(jié)果，患者可能需要額外的治療。
• 分化不良導(dǎo)致的細(xì)胞異常：在一些研究中，如蘇格蘭愛汀堡大學(xué)的科研小組利用從腦細(xì)胞中提取的干細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞進(jìn)行分組比較實驗時，發(fā)現(xiàn)骨髓干細(xì)胞起初分化順利，但最終并沒有分化成原始細(xì)胞，卻產(chǎn)生了奇怪的類似人體腫瘤內(nèi)的細(xì)胞。
• 分化不良導(dǎo)致的治療效果限制：如終末期肝病患者回輸骨髓HSCs后，對血漿白蛋白、凝血酶原時間及終末期肝病模型（MELD）評分有所改善，但應(yīng)用轉(zhuǎn)基因的HSCs研究發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)只有極少部分HSCs來源的肝細(xì)胞與受體的肝細(xì)胞形成融合細(xì)胞，幾乎沒有任何治療意義。

綜上所述，干細(xì)胞治療期間分化不良可能會導(dǎo)致多種問題，包括免疫排斥、感染、藥物相互作用、治療效果的不確定性問題等。因此，在進(jìn)行干細(xì)胞治療時，需要嚴(yán)格監(jiān)控和評估這些潛在風(fēng)險，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施。

04干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的目前面臨的問題

干細(xì)胞療法現(xiàn)在被認(rèn)為是治療各種疾病的方法；然而，人們對治療的安全性表示擔(dān)憂。人們擔(dān)心干細(xì)胞治療后會出現(xiàn)腫瘤，因為腫瘤細(xì)胞與表達(dá)類似標(biāo)記的干細(xì)胞非常相似，并且會無限分裂而不會分化。因此，即使在治療多年后對患者的隨訪也是必不可少的。

干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病會導(dǎo)致腫瘤嗎？

干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和亨廷頓病等，目前研究顯示這種治療方法通常是安全的，不會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。多項研究和臨床試驗已經(jīng)證實，干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），在治療這些疾病時具有良好的安全性和治療效果。

2021年，我國學(xué)者在《Stem Cell Research&Therapy》雜志上發(fā)表了一項薈萃分析，回顧了過去15年的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗[6]，確定了間充質(zhì)干細(xì)胞給藥相關(guān)的所有治療相關(guān)不良事件。

結(jié)論顯示：間充質(zhì)干細(xì)胞在不同人群中是安全的。

2020年，柳葉刀旗下雜志《Eclinical Medicine》上的綜述也證實了間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性并且與惡性腫瘤沒有任何關(guān)聯(lián)^[7]。

研究人員通過對2012年至2019年間進(jìn)行的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床隨機(jī)試驗的綜述，分析了間充質(zhì)干細(xì)胞在隨機(jī)臨床試驗中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，其中包括惡性腫瘤事件，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全的，與惡性腫瘤的發(fā)展之間沒有任何聯(lián)系。

盡管干細(xì)胞治療具有巨大的潛力，但科研人員和醫(yī)療專業(yè)人員仍需持續(xù)監(jiān)測其長期效果和潛在的風(fēng)險。未來的研究將致力于優(yōu)化干細(xì)胞的分離、培養(yǎng)和移植技術(shù)，同時加強(qiáng)對潛在風(fēng)險的監(jiān)控，以確保患者的安全。

干細(xì)胞治療的另一個挑戰(zhàn)是倫理問題

干細(xì)胞治療作為一種新興的醫(yī)療技術(shù)，雖然帶來了許多治療上的希望，但也引發(fā)了一系列倫理問題。以下是一些主要的倫理問題：

• 胚胎干細(xì)胞的來源問題：其中使用胚胎囊胚被認(rèn)為是對潛在人類生命的謀殺。通過顯微操作和培養(yǎng)進(jìn)行單細(xì)胞活檢已顯示出巨大的潛力，并且單個胚泡可用于在不破壞胚胎的情況下衍生hESC系，從而解決倫理問題。從成人組織中提取 PSC 可能會解決與免疫排斥和倫理問題相關(guān)的問題。

• 知情同意權(quán)：干細(xì)胞治療需要患者提供知情同意，但在一些情況下，患者可能對治療的風(fēng)險和效果了解不足，這可能導(dǎo)致他們做出不利于自己的決定。確保患者充分了解信息并自愿參與治療是非常重要的。

• 公平性和公正性：干細(xì)胞治療的高昂費(fèi)用可能使得只有少數(shù)經(jīng)濟(jì)條件好的人能夠接受這種治療，這引發(fā)了公平性和公正性的倫理問題。如何確保醫(yī)療資源的公平分配，使得所有人都能獲得這種治療，是一個亟待解決的問題。

• 安全性和效果：干細(xì)胞治療雖然在某些情況下顯示出了希望，但其長期效果和安全性仍然不明確。一些不法分子可能利用這種不確定性進(jìn)行非法交易，這不僅對患者健康構(gòu)成威脅，也違背了倫理道德原則。

• 長期影響未知：由于干細(xì)胞治療是一項相對較新的技術(shù)，其長期影響和潛在風(fēng)險尚未完全明確。對于長期內(nèi)可能出現(xiàn)的并發(fā)癥和副作用，需要有充分的研究和透明的信息披露。

總之，干細(xì)胞治療的倫理問題涉及到生命的價值、知情同意、公平性、安全性和長期影響等多個方面。隨著這項技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，相關(guān)的倫理討論和研究也需要持續(xù)進(jìn)行，以確保技術(shù)的發(fā)展能夠符合倫理原則，保護(hù)患者的權(quán)益。

05未來方向和觀點(diǎn)

在基礎(chǔ)研究和臨床研究中，干細(xì)胞療法已被證明可有效治療神經(jīng)退行性疾病。哪種類型的干細(xì)胞最適合治療取決于要治療的疾病和挑戰(zhàn)。盡管存在許多挑戰(zhàn)，例如成功率有限和許多道德問題，但用干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病仍然是一個令人興奮的選擇。

建議短期使用干細(xì)胞來提供治療因子以抑制疾病進(jìn)展。

近期，研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法可能與納米療法等其他策略相結(jié)合，以提高其療效和安全性。由于納米粒子具有高表面積與體積比，它們具有可調(diào)的特性，因此納米材料可以對抗氧化應(yīng)激，清除異常聚集的蛋白質(zhì)，并作為靶向干細(xì)胞治療的理想載體。

總之，盡管仍存在各種挑戰(zhàn)，但干細(xì)胞療法為對抗神經(jīng)退行性疾病提供了一種有希望的工具，并且相信在更加重視實驗和進(jìn)行更多臨床試驗之后，關(guān)于基于干細(xì)胞的療法對抗神經(jīng)退行性疾病的安全性、有效性和實用性的圖景將更加清晰。

參考資料：

[1]:Khandia R, Gurjar P, Priyanka, et al. Recent advances in stem cell therapy: efficacy, ethics, safety concerns, and future directions focusing on neurodegenerative disorders – a review International Journal of Surgery (London, England). 2024 May;110(10):6367-6381. PMCID: PMC11486982.

[2]: Schwarz J, Storch A. Transplantation in Parkinson’s disease: will mesenchymal stem cells help to reenter the clinical arena? Transl Res 2010;155:55–56. 

[3]:Garitaonandia I, Gonzalez R, Christiansen-Weber T, et al. Neural Stem Cell Tumorigenicity and Biodistribution Assessment for Phase I Clinical Trial in Parkinson’s Disease. Scientific Reports. 2016 Sep;6:34478. DOI: 10.1038/srep34478. PMID: 27686862; PMCID: PMC5055076.

[4]:Zhu Q, Lu P. Stem cell transplantation for amyotrophic lateral sclerosis. Adv Exp Med Biol 2020;1266:71–97.

[5]:Staff NP, Madigan NN, Morris J, et al. . Safety of intrathecal autologous adipose-derived mesenchymal stromal cells in patients with ALS. Neurology 2016;87:2230–2234.

[6]:Wang, Y., Yi, H., & Song, Y. (2021). The safety of MSC therapy over the past 15 years: A meta-analysis. Stem Cell Research & Therapy, 12, 1-15. doi:https://doi.org/10.1186/s13287-021-02609-x

[7]: Thompson, Mary et al. “Cell Therapy with Intravascular Administration of Mesenchymal Stromal Cells Continues to Appear Safe: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis.” EClinicalMedicine 19 (2020): 100249. Print.

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