導(dǎo)讀：本文通過(guò)分析總結(jié)4項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞在乙肝中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為乙肝患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點(diǎn)介紹了干細(xì)胞治療乙肝的臨床效果。

乙型肝炎，簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝，是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）引起的一種肝臟炎癥。乙肝可以表現(xiàn)為急性或慢性感染，其中慢性乙肝是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。乙肝病毒主要通過(guò)血液、體液和母嬰傳播途徑傳播。乙肝的臨床癥狀可能包括乏力、食欲減退、黃疸等，但許多感染者可能無(wú)明顯癥狀，尤其是兒童和青少年。

• 詳情請(qǐng)瀏覽（乙肝的癥狀和原因是什么？及其治療方法）

中國(guó)乙肝患者現(xiàn)狀

截至目前，中國(guó)是乙肝病毒感染者最多的國(guó)家之一，乙肝患者的數(shù)量龐大。根據(jù)最新的數(shù)據(jù)，中國(guó)估計(jì)有9000萬(wàn)慢性乙肝患者，其中2800萬(wàn)人需要治療，700萬(wàn)人因嚴(yán)重肝臟疾病和癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)需要緊急治療。乙肝在中國(guó)的發(fā)病率一直較高，每年新發(fā)病患者數(shù)量占到全部傳染病的1/3，其中80%-90%為慢性乙肝。 

而乙肝威脅居高不下的另一個(gè)原因，來(lái)自于肝臟本身——由于肝臟自我代償能力強(qiáng)，輕中度疾病時(shí)肝功能無(wú)明顯改變，當(dāng)乙肝病情進(jìn)展至一定程度時(shí)，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)才出現(xiàn)異常，但此時(shí)往往肝代謝功能已經(jīng)逐步走向衰竭。

對(duì)于乙肝的治療，在藥物輔助治療的基礎(chǔ)上，通常呼吁生活規(guī)律，合理飲食，適量活動(dòng)，動(dòng)靜結(jié)合成為治療乙肝的基本療法。

但傳統(tǒng)的藥物治療，顯示出了特有的矛盾，因?yàn)樗幬锒嘟?jīng)過(guò)肝臟解毒，用藥過(guò)多過(guò)雜會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，對(duì)肝病不利。而一旦到達(dá)終末期，患者則更加缺乏有效的藥物治療方式，只能依靠肝移植，但器官移植涉及到供體緊缺、排異反應(yīng)等，讓移植治療面臨著諸多困境。

近年來(lái)隨著再生醫(yī)學(xué)的興起，免疫細(xì)胞做減法，清除體內(nèi)病毒；干細(xì)胞做加法，再生修復(fù)肝臟，揭開(kāi)了治療肝病的新方式。

本文通過(guò)分析總結(jié)4項(xiàng)干細(xì)胞治療乙肝的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為乙肝患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

4項(xiàng)研究194例患者證明：干細(xì)胞治療乙肝安全有效！

①臨床試驗(yàn)一：自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝肝衰竭患者效果

2011年5月23日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在期刊《Hepatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝肝衰竭患者短期和長(zhǎng)期結(jié)果的臨床研究成果。^【1】

招募527例乙肝肝衰竭住院患者，接受同樣的治療方法，其中53例患者接受單次自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MMSCs）移植。對(duì)照組105例患者，年齡、性別、生化指標(biāo)匹配，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白、總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時(shí)間（PT）、終末期肝病模型（MELD）。

有效性評(píng)估

短期治療效果

移植后4周，患者自述癥狀較對(duì)照組有所改善。

兩組中分別有35名和68名患者食欲增加（P=0.874），33名和59名患者腹脹改善（P = 0.465），35名和61名患者疲勞改善（P=0.334）。

移植后2周移植組（A組）患者白蛋白（ALB）和總膽紅素（TBIL）明顯優(yōu)于B組（表2，圖1A、B）。

移植后3周移植組（A組）患者凝血酶原時(shí)間（PT）及MELD評(píng)分均明顯改善于B組（表2，圖1C、D）。

長(zhǎng)期治療效果和預(yù)后

移植后3～24周，A組患者的白蛋白（ALB）水平明顯優(yōu)于B組，24周后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4，圖3A）。

在移植后4～12周，A組的總膽紅素（TBIL）水平和凝血酶原時(shí)間（PT）評(píng)分改善程度明顯優(yōu)于B組（表4，圖3B、C）。

在移植后3～36周，A組的MELD評(píng)分改善程度明顯優(yōu)于B組（表4，圖3D）。

安全性評(píng)估

53例患者M(jìn)MSC的采集、分離及輸注均成功，成功率100%，移植后未出現(xiàn)出血、發(fā)熱、感染、肝區(qū)疼痛等嚴(yán)重副作用及并發(fā)癥。

②臨床試驗(yàn)二：自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝肝硬化

2014年6月19日，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院在國(guó)際期刊《Journal of Gastroenterology and Hepatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝肝硬化隨機(jī)試驗(yàn)的臨床研究成果。^【2】

本前瞻性研究共納入56例患者，隨機(jī)分為移植組和對(duì)照組，隨訪24周后，39例患者完成研究（移植組20例，對(duì)照組19例），檢測(cè)終末期肝病模型評(píng)分、肝功能、Treg/Th17細(xì)胞變化及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和血清細(xì)胞因子。

有效性

雖然兩組患者接受恩替卡韋治療后肝功能均有明顯改善，但自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ABMSC）移植使患者的肝功能得到進(jìn)一步改善。

與對(duì)照組相比，移植組的Treg細(xì)胞明顯增加，而Th17細(xì)胞明顯減少，導(dǎo)致Treg/Th17比值升高。

Treg相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（Foxp3）和Th17相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（RORγt）的mRNA水平分別增加和減少；

移植組患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β水平在移植早期明顯高于對(duì)照組，而血清白細(xì)胞介素-17、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6水平低于對(duì)照組。

安全性

未發(fā)現(xiàn)有關(guān)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植的不良反應(yīng)以及事件。

③臨床試驗(yàn)三：干細(xì)胞改善乙型肝炎失代償肝硬化患者的肝功能

2018年7月24日，解放軍南京軍區(qū)上海肝病研究中心牽頭在《中國(guó)組織工程研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于移植人臍帶干細(xì)胞改善乙型肝炎失代償肝硬化患者的肝功能的臨床研究成果。^【3】

招募了34名乙肝肝硬化失代償患者，其中間充質(zhì)干細(xì)胞治療組包括17例乙肝肝硬化失代償患者；對(duì)照組17例匹配的乙肝失代償患者。

有效性評(píng)估

抗病毒治療4周后，MSC治療組和對(duì)照組血清中HBV DNA均低于檢測(cè)水平，兩組間無(wú)顯著差異（P=0.247）。兩組間抗病毒時(shí)間長(zhǎng)度也相當(dāng)（P=0.704）。在給予白蛋白和利尿劑后，MSC治療組和對(duì)照組腹水逐漸減少，兩組間無(wú)顯著差異（P=0.203）。

1.肝功能檢查

治療后48周，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的Alb水平由（28.9±2.8）g/L升至（33.9±5.7）g/L，顯著高于基線值（P ＜ 0.05；圖1A）。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者的PAB由（62.1±32.7）g/L升至（98.7±41.6）g/L，也顯著高于基線值（P＜0.05；圖1B）。

治療后48周TB水平為：間充質(zhì)干細(xì)胞治療組，53.9～37.0μmol/L；對(duì)照組，（54.6±45.3）～（55.7±47.0） μmol/L（圖2C、D）。各時(shí)間點(diǎn)兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療后48周，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的LDH和AKP水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05；圖3E、F）。治療后48周，LDH值為：間充質(zhì)干細(xì)胞治療組，（191.4±63.7）U/L；對(duì)照組，（272.2±105.3）U/L。

治療后48周AKP值為：間充質(zhì)干細(xì)胞治療組，（87.2±33.7）U/L；對(duì)照組為（133.8±58.3）U/L。（圖 4G、H、I）。間充質(zhì)干細(xì)胞組相較于對(duì)照組AKP值略微改善。

2.凝血測(cè)試評(píng)估

活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated Partial Thromboplastin Time，簡(jiǎn)稱(chēng)APTT）是一項(xiàng)血液檢測(cè)，用于評(píng)估血液凝血系統(tǒng)中內(nèi)源性凝血途徑的功能。APTT的參考范圍大約是21-37秒，APTT延長(zhǎng)通常表明存在凝血因子缺乏或功能異常。

我們在治療4周后觀察到MSC治療組的APTT更快，并且干細(xì)胞治療患者的APTT持續(xù)下降直至治療后48周（圖5B）。治療后48周的APPT值為：MSC治療組，39.9秒（減少7.5 秒）；對(duì)照組，43.1秒（增加7.5 秒）。

3.腎功能評(píng)估

血液中的Cr指的是血肌酐，血肌酐水平是評(píng)估腎功能的重要指標(biāo)。

我們發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者血液中的Cr水平與對(duì)照組患者相比有所下降（圖6C），這表明腎功能有所改善。

4.Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分評(píng)估

Child-Pugh評(píng)分是一種用于評(píng)估肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備功能的臨床評(píng)分系統(tǒng)。它包括五個(gè)臨床指標(biāo)：總膽紅素、血清白蛋白濃度、凝血酶原時(shí)間（或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR）、腹水的存在和程度以及肝性腦病的有無(wú)及其程度。

MELD評(píng)分（Model for End-Stage Liver Disease）是另一種用于評(píng)估終末期肝病患者預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)，主要用于預(yù)測(cè)患者在未來(lái)3個(gè)月內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。MELD評(píng)分包括血清膽紅素、肌酐和INR三個(gè)指標(biāo)，并根據(jù)這些指標(biāo)的測(cè)量值計(jì)算得出。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的Child-Pugh評(píng)分從治療前的9.4分顯著下降至治療48周后的7.5分（P＜0.05；圖3D），表明預(yù)后較好。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者的MELD評(píng)分也從15.8分下降至13.3分，而對(duì)照組的MELD評(píng)分從治療前的15.1分略有上升至治療48周后的15.5分（圖3E）。這表明與僅接受常規(guī)治療的患者相比，接受人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者預(yù)后較好。

安全性評(píng)估

輸注人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞后，患者的生命體征、心電圖結(jié)果和腎功能均未發(fā)現(xiàn)異常變化。兩名患者出現(xiàn)發(fā)燒，另外兩名患者血小板計(jì)數(shù)減少。我們觀察到一名患者的 INR 升高至8.21，在未經(jīng)任何治療的情況下，72小時(shí)后恢復(fù)到基線水平。

在接受干細(xì)胞治療的患者中，隨訪檢查未觀察到腫瘤發(fā)展。與終末期肝病相關(guān)的其他潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，如肝腎綜合征、肝性腦病和胸腔積液，與干細(xì)胞治療無(wú)關(guān)。

④臨床試驗(yàn)四：干細(xì)胞治療乙肝患者肝纖維化、炎癥因子及外周血T細(xì)胞的影響

2020年7月10日，廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院聯(lián)合廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院在期刊《時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥》上發(fā)表了一篇關(guān)于壯方柔肝化纖顆粒聯(lián)合自體骨髓干細(xì)胞治療乙肝患者肝纖維化、炎癥因子及外周血T細(xì)胞的影響的臨床研究成果。^【4】

本次研究納入2017年4月～2019年4月確診為乙肝肝纖維化患者68例，分為治療組和對(duì)照組，每組34例。

有效性

治療后兩組相比，治療組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；

治療組患者肝纖維化指標(biāo)下降幅度較對(duì)照組顯著（P<0.05）；

治療組患者門(mén)靜脈寬度、脾臟厚度較對(duì)照組下降顯著（P<0.05）；

治療組炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8）水平均明顯低于對(duì)照組，IL-10高于對(duì)照組（P<0.05）；

外周血T細(xì)胞（CD₃⁺、CD₄⁺、CD₄⁺/CD₈⁺）均升高、CD₈⁺顯著下降（P<0.05）。

安全性

在本試驗(yàn)過(guò)程中未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE)。

干細(xì)胞治療乙肝的臨床研究進(jìn)展

截止2024年9月23日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療乙肝的臨床研究項(xiàng)目有17項(xiàng)，其中國(guó)內(nèi)注冊(cè)的臨床項(xiàng)目有7項(xiàng)。

國(guó)內(nèi)項(xiàng)目包括：

	研究標(biāo)題	NCT 編號(hào)	地位	狀況	干預(yù)措施	贊助	學(xué)習(xí)類(lèi)型
1	hUC 間充質(zhì)干細(xì)胞 (19#iSCLife?-LC) 治療失代償性乙型肝炎肝硬化	NCT03826433	招聘	乙型肝炎	生物:外圍設(shè)備 iv	深圳市世科生物技術(shù)有限公司	介入
2	慢性乙型肝炎肝衰竭患者自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植后的治療效果	NCT00956891	完全的	肝衰竭間充質(zhì)干細(xì)胞		中山大學(xué)	觀察
3	人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在乙型肝炎肝硬化（補(bǔ)償期）患者中的應(yīng)用研究	NCT05507762	未知狀態(tài)	乙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化	生物:臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 生物：鹽溶液	武漢大學(xué)人民醫(yī)院	介入
4	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償性乙型肝炎肝硬化	NCT05106972	招聘	肝硬化	藥品:UC-MSC 輸注	亞洲干細(xì)胞再生藥業(yè)有限公司	介入
5	異基因骨髓干細(xì)胞移植治療肝衰竭	NCT01221454	未知狀態(tài)	肝衰竭	程序:同種異體骨髓干細(xì)胞移植 藥品:保守治療	中山大學(xué)	介入
6	肝硬化患者的異基因骨髓干細(xì)胞移植手術(shù)	NCT01223664	未知狀態(tài)	肝硬化	程序:同種異體骨髓干細(xì)胞移植 藥品:保守治療	中山大學(xué)	介入
7	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植結(jié)合血漿置換治療肝衰竭患者	NCT01724398	未知狀態(tài)	肝衰竭	其他:傳統(tǒng)療法加UC-MSC療法 其他:常規(guī)加PE治療 其他:常規(guī)加UC-MSC和PE療法 更多 1	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	介入

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療乙肝是有效且安全的，能夠抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)，減少肝臟的免疫損傷，并且顯著改善患者的臨床癥狀，如乏力、腹脹、食欲不振、腹水等癥狀，并且在實(shí)驗(yàn)室檢查中顯示肝功能和生化指標(biāo)的改善。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評(píng)估，并在專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在乙肝治療中發(fā)揮更大的作用。

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【1】Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: Short-term and long-term outcomes?? Liang Peng,  Dong-ying Xie,  Bing-Liang Lin,  Jing Liu,  Hai-peng Zhu,  Chan Xie,  Yu-bao Zheng,  Zhi-liang Gao

【2】Randomized trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cells transplantation for hepatitis B virus cirrhosis: Regulation of Treg/Th17 cells Lanman Xu,  Yuewen Gong,  Benfu Wang,  Keqing Shi,  Yijun Hou,  Liping Wang,  Zuo Lin,  Yixiang Han,  Lu Lu,  Dazhi Chen,  Xiuli Lin,  Qiqiang Zeng,  Wenke Feng,  Yongping Chen

【3】傅青春,金銀鵬,王曉今,等.移植人臍帶干細(xì)胞改善乙型肝炎失代償肝硬化患者的肝功能（英文）[J].中國(guó)組織工程研究,2018,22(25):3993-4000.

【4】呂艷杭,吳姍姍,王振常.壯方柔肝化纖顆粒聯(lián)合自體骨髓干細(xì)胞治療乙肝患者肝纖維化、炎癥因子及外周血T細(xì)胞的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2020,31(04):824-828.

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