概述：本文通過(guò)分析總結(jié)3項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞在急性腎損傷中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為急性腎損傷患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點(diǎn)介紹了干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床效果。

急性腎損傷（Acute Kidney Injury, AKI）是指在短時(shí)間內(nèi)（通常是數(shù)小時(shí)至數(shù)周）腎功能快速減退的臨床綜合征。這種損傷可能導(dǎo)致腎臟清除血液中代謝廢物的能力迅速下降，影響水和電解質(zhì)平衡，以及酸堿平衡。

急性腎損傷可以由多種原因引起，包括腎臟血流減少、腎臟本身的疾病或尿路梗阻等。AKI的發(fā)病率高，病情進(jìn)展快，若不及時(shí)診斷和治療，可能迅速進(jìn)展為慢性腎臟病（CKD）或終末期腎病（ESKD），嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡。

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急性腎損傷治療方法

目前，治療急性腎損傷的方法主要是藥物治療、支持療法、腎臟替代治療和新興的干細(xì)胞療法。

而傳統(tǒng)治療主要依賴于藥物、支持療法和透析，這些方法雖然能夠暫時(shí)緩解癥狀，但對(duì)于促進(jìn)腎臟組織的實(shí)際修復(fù)和再生能力有限。

使用藥物治療急性腎損傷可能伴隨有副作用，如藥物毒性、過(guò)敏反應(yīng)等，這些副作用可能進(jìn)一步加重患者的病情。而在嚴(yán)重的急性腎損傷患者中，透析可能成為必需的治療手段。然而，透析并非無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期透析可能導(dǎo)致血管通路問(wèn)題、電解質(zhì)平衡紊亂和營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥。

急性腎損傷有望被治愈！189例患者證明干細(xì)胞治療急性腎損傷安全有效

隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療為急性腎損傷患者提供了一種新的治療選擇，具有調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)的潛力。

①臨床試驗(yàn)一：干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究新進(jìn)展

2021年3月27日，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心在行業(yè)期刊《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究新進(jìn)展》的研究成果。^【1】

Ⅰ期加Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究總共招募了172例急性腎損傷患者。

有效性

AKI患者的選擇、MSC細(xì)胞質(zhì)量控制以及輸注的時(shí)機(jī)、方式、劑量、次數(shù)等都對(duì)MSC的臨床療效有影響。

在2017年開展的MSC治療AKI的Ⅱ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，觀察骨髓MSC加速AKI腎功能恢復(fù)的療效。156例患者接受MSC治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨髓MSC治療安全、患者耐受性良好。

研究證實(shí)了干細(xì)胞治療急性腎損傷的主要機(jī)制有：

• 調(diào)節(jié)免疫功能，MSC通過(guò)分泌一系列免疫調(diào)節(jié)分子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞由促炎型極化為抑炎型。
• 抑制炎細(xì)胞浸潤(rùn);通過(guò)調(diào)節(jié)脾臟中調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的比例，減少腎臟中干擾素y的產(chǎn)生。
• 通過(guò)旁分泌功能發(fā)揮保護(hù)作用，包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗炎因子、外泌體等多種生物活性成分。

MSC細(xì)胞外囊泡mRNA、miRNA及蛋白質(zhì)均可能介導(dǎo)MSC的腎保護(hù)作用。

安全性

2008年開展了MSC治療AKI的Ⅰ期臨床研究，評(píng)價(jià)MSC在心臟直視手術(shù)后AKI中應(yīng)用的安全性和有效性。對(duì)16例AKI高?；颊撸g(shù)后經(jīng)股動(dòng)脈導(dǎo)管注入骨髓源性MSC。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪沒有觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。說(shuō)明骨髓MSC是一種安全的治療方法。

綜上所述，MSC治療AKI的Ⅱ期多中心研究表明，合理選擇患者、確保細(xì)胞質(zhì)量和優(yōu)化輸注方案是關(guān)鍵；骨髓MSC安全有效，能加速腎功能恢復(fù)。并且沒有發(fā)現(xiàn)與干細(xì)胞注射相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

②臨床試驗(yàn)二：利用自體干細(xì)胞成功干預(yù)急性腎損傷患者

?2021年5月6日，日本湘南鐮倉(cāng)綜合醫(yī)院在行業(yè)期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于a的經(jīng)驗(yàn)。^【2】

一名36歲男性因心力衰竭、肺水腫和嚴(yán)重升高的血壓 (BP)224/116mmHg入住湘南鐮倉(cāng)綜合醫(yī)院。盡管他有多年高血壓病史，但直到入院時(shí)血壓才得到充分控制。入院前10個(gè)月，他的血清肌酐水平為1.5mg/dL。診斷該患者急性腎損傷為難治性高血壓合并微血管病性溶血導(dǎo)致的急性慢性缺血性腎損害。

有效性

干細(xì)胞療法顯著改善了腎功能，并恢復(fù)了因缺血引起的腎小管周圍毛細(xì)血管損失。

細(xì)胞治療23周后，他的血清肌酐水平為2.96毫克/分升。通過(guò)60毫克硝苯地平和20毫克奧美沙坦，他的血壓得到了很好的控制。

安全性：患者除移植后 5天體溫短暫升高至38.1°C外，一般情況無(wú)異常。治療后早期血小板計(jì)數(shù)和血清白細(xì)胞介素 (IL)-6和IL-8水平短暫升高。患者在細(xì)胞移植后10天出院回家。

綜上所述，患者介入后一般情況無(wú)異常，細(xì)胞治療23周后血肌酐水平逐漸改善至2.96mg/dL。介入后雖出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱和血小板增多癥，但未見重大不良事件。

③臨床試驗(yàn)三：間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)急性腎損傷患者的藥理作用

2021年12月，美國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《體外間充質(zhì)干細(xì)胞免疫治療對(duì)急性腎損傷和潛在全身炎癥患者的藥理作用》的研究成果。^【3】

研究中共招募了16名受試者：將12名患者隨機(jī)分為有效治療組，4名患者分為假治療組（無(wú)MSCs）。

有效性評(píng)估

1.促進(jìn)機(jī)體炎癥因子的減少

• 試驗(yàn)結(jié)果顯示，已知的促炎標(biāo)志物，如腫瘤壞死因子α和干擾素γ，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，在試驗(yàn)組中顯著降低或保持較低水平，而在對(duì)照組卻繼續(xù)增加(如下圖所示)。這表明SBI-101的使用能促進(jìn)機(jī)體炎性因子的減少。
• SBI-101的臨床前研究表明，單核細(xì)胞可能會(huì)隨著治療而減少，這是其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要通路之一。

2.干細(xì)胞治療后PD多細(xì)胞因子調(diào)節(jié)

• 已知的促炎標(biāo)志物（如TNFα和IFNγ）在活性組中保持較低水平或下降，而假手術(shù)組中的相應(yīng)值則繼續(xù)增加（圖A）。
• 對(duì)于已知的抗炎標(biāo)志物IL-10和TGF-β1，發(fā)生了相應(yīng)的反應(yīng)，表明干細(xì)胞治療的存在具有炎癥介導(dǎo)反應(yīng)（圖B）。
• 這些變化都符合MSC生物學(xué)特性。治療后第3天TNFα水平的下降與治療時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，這表明在患者受傷早期進(jìn)行治療可能會(huì)表現(xiàn)出更強(qiáng)的PD效應(yīng)，最終獲得更好的治療效果。

3.干細(xì)胞治療后，外周免疫細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和相關(guān)趨化因子發(fā)生改變

• 單核細(xì)胞群體的減少表現(xiàn)為藥效動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，已知單核細(xì)胞趨化劑 MCP-1（CCL2）、MCP-2（CCL8）和 MCP-3（CCL7）隨著時(shí)間的推移而減少，并且效果比假手術(shù)組更明顯（圖B）。
• 這些結(jié)果也與針對(duì)單核細(xì)胞相關(guān)疾病的通路分析一致，該分析顯示低劑量干細(xì)胞治療可抑制單核細(xì)胞相關(guān)通路。

4.促進(jìn)腎臟修復(fù)

最后，研究人員檢測(cè)了由腎臟損傷相關(guān)標(biāo)記物組成的復(fù)合體，如Kim-1、Lipocalin、Osteo激活素和尿調(diào)蛋白，第0天到第3天和第7天被發(fā)現(xiàn)在SBI-101試驗(yàn)組和對(duì)照組之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)，提示腎臟修復(fù)。

安全性：研究期間未報(bào)告任何嚴(yán)重和意外的疑似不良反應(yīng)或未預(yù)料到的不良設(shè)備影響。

綜上所述，SBI-101治療顯著降低了促炎因子TNFα和IFNγ，提升了抗炎指標(biāo)IL-10和TGF-β1，尤其是在治療初期效果更佳。同時(shí)，減少了單核細(xì)胞及關(guān)聯(lián)趨化因子，暗示其免疫調(diào)節(jié)效能。

實(shí)驗(yàn)還揭示了干細(xì)胞有助于腎臟損傷標(biāo)記物的改善，促進(jìn)器官修復(fù)，整體反映了MSCs強(qiáng)大的抗炎和再生潛力。

干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月29日，中國(guó)知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上關(guān)于干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床研究項(xiàng)目達(dá)到174項(xiàng)。

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療急性腎損傷是具有臨床價(jià)值的，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從促炎型向抑炎型的轉(zhuǎn)變，抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，并減少干擾素γ的產(chǎn)生，從而發(fā)揮保護(hù)作用并且干細(xì)胞能夠抑制全身和局部的炎癥反應(yīng)，減少腎臟的損傷。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評(píng)估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在急性腎損傷治療中發(fā)揮更大的作用。

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【1】干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究新進(jìn)展，蔡廣研，中國(guó)醫(yī)學(xué)報(bào)， 2021年3月27日，第 36卷， 第 06期， 第 21 – 21頁(yè)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間： 10008039，DOI : 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.2021.06.131

【2】Hiroyuki Suzuki, Takayasu Ohtake, Toshitaka Tsukiyama, Marie Morota, Kunihiro Ishioka, Hidekazu Moriya, Yasuhiro Mochida, Sumi Hidaka, Tsutomu Sato, Takayuki Asahara, Shuzo Kobayashi, Acute Kidney Injury Successfully Treated with Autologous Granulocyte Colony-Stimulating Factor-mobilized Peripheral Blood CD34-Positive Cell Transplantation: A first-in-Human Report, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 9, September 2021, Pages 1253–1257, https://doi.org/10.1002/sctm.20-0561

【3】Madhav Swaminathan, Nelson Kopyt, Mohamed G. Atta, Jai Radhakrishnan, Kausik Umanath, Sunny Nguyen, Brian O’Rourke, Ashley Allen, Natalie Vaninov, Arno Tilles, Elizabeth LaPointe, Andrew Blair, Chris Gemmiti, Brian Miller, Biju Parekkadan, Rita N. Barcia, Pharmacological Effects of Ex?Vivo Mesenchymal Stem Cell Immunotherapy in Patients with Acute Kidney Injury and Underlying Systemic Inflammation, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 12, December 2021, Pages 1588–1601, https://doi.org/10.1002/sctm.21-0043

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