干細(xì)胞外泌體療法治療骨科疾病和創(chuàng)傷疾病

干細(xì)胞外泌體療法治療斷裂

骨折是最常見的大器官外傷，大約10%無法正常愈合。骨折愈合涉及合成代謝組織膨脹階段和分解代謝組織重塑階段，該階段受干細(xì)胞、先天性和適應(yīng)性免疫功能以及穩(wěn)定性等多種因素控制。骨折的生物藥物治療可以局部給予（例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白，BMP）或全身給予（例如甲狀旁腺激素，PTH）。作為一種有前途的替代方案，用于骨折愈合的外泌體療法主要利用骨髓來源的MSC作為細(xì)胞供應(yīng)者（表1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體如何促進(jìn)骨折愈合的推測機(jī)制如下。

• 首先，骨修復(fù)的進(jìn)展需要多種細(xì)胞，例如炎癥階段的炎癥細(xì)胞、纖維血管階段的內(nèi)皮和間充質(zhì)祖細(xì)胞、骨??形成期間的成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞、以及骨痂重塑期間的破骨細(xì)胞。
• 其次，大多數(shù)這些細(xì)胞可以攝取外泌體，特別是成骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，它們與骨折愈合最相關(guān)。
• 最后，外泌體吸收后，受體細(xì)胞的基因表達(dá)被改變，從而激活各種信號通路（圖1a），引起各種細(xì)胞和組織反應(yīng)（圖1b）并最終改善骨折愈合。

干細(xì)胞外泌體療法治療骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是成人最常見的關(guān)節(jié)疾病，也是成人活動受限的最常見原因，影響全球約2.4億患者。OA的病理學(xué)已經(jīng)從被視為僅限軟骨發(fā)展為影響整個關(guān)節(jié)所有組成部分的多組織疾病，包括骨、滑膜、肌肉、韌帶和關(guān)節(jié)周圍脂肪。臨床試驗已成功揭示了可阻止結(jié)構(gòu)進(jìn)展（例如組織蛋白酶K和Wnt抑制劑）或減輕 OA疼痛（例如神經(jīng)生長因子抑制劑）的全身化合物。作為骨關(guān)節(jié)炎的潛在治療選擇，大多數(shù)MSC衍生的外泌體療法在體外模型中都使用軟骨細(xì)胞作為靶標(biāo)。這些MSC可能源自多種組織，如骨髓、滑膜、牙齦和髕下脂肪墊 (IPFP)。

一些關(guān)注軟骨形成的研究表明對miRNA的作用特別感興趣。吳等人發(fā)現(xiàn)IPFPMSC衍生的外泌體通過 miR100-5p調(diào)節(jié)的mTOR自噬途徑抑制，保護(hù)骨關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)軟骨免受損傷并改善步態(tài)異常。由于在診所內(nèi)通過關(guān)節(jié)鏡手術(shù)很容易從骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)回收人類IPFP，因此這種類型的外泌體療法可能會簡化并加速從實驗室到臨床的過程。

其他研究不僅關(guān)注軟骨形成，還關(guān)注骨關(guān)節(jié)炎治療期間的抗炎和免疫調(diào)節(jié)。例如，MSC來源的外泌體在體外抑制炎癥因子、谷氨酰胺代謝活性相關(guān)蛋白、谷氨酰胺和GSH/GSSG比值，同時在體內(nèi)改善小鼠的軟骨細(xì)胞功能、組織炎癥和運動能力，從而緩解骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。

目前，還沒有一種“一刀切”的藥物可以適合所有骨關(guān)節(jié)炎患者。緩解OA疾病的藥物 (DMOAD) 可能成為下一代骨關(guān)節(jié)炎治療方法。間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體治療OA與DMOAD一致是非常有價值和相關(guān)的：兩者都能夠靶向炎癥細(xì)胞因子、基質(zhì)降解酶和Wnt通路。因此，DMOAD開發(fā)的新興方法，例如基于miRNA的模式和靶向細(xì)胞衰老，也可能用于完善間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療骨關(guān)節(jié)炎。

干細(xì)胞外泌體療法治療脊髓損傷

創(chuàng)傷性脊髓損傷（SCI）是一個毀滅性的全球健康問題，給患者和社會帶來重大的功能和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。SCI的病理生理學(xué)包括機(jī)械創(chuàng)傷引起的原發(fā)性損傷和以細(xì)胞凋亡、水腫、缺血、炎癥細(xì)胞浸潤和興奮性毒性為特征的繼發(fā)性級聯(lián)損傷。盡管進(jìn)行了手術(shù)干預(yù)，但涉及藥物治療的臨床研究可大致分為神經(jīng)保護(hù)性治療或神經(jīng)再生性治療。針對上述機(jī)制鏈的每個事件，間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞衍生的外泌體療法都可以對脊髓保護(hù)和再生產(chǎn)生有益的影響。

一些研究小組以神經(jīng)元細(xì)胞死亡為目標(biāo)。馬等人研究表明，胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 刺激的 NSC 衍生的外泌體可以抑制神經(jīng)元凋亡，同時通過miR-219a-2-3p/YY1途徑促進(jìn)SCI后的功能恢復(fù)。或者，Zhang等人。發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔注射NSC來源的外泌體可以通過miR-374-5p/STK-4軸激活自噬來抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)SCI的功能恢復(fù)。

干細(xì)胞外泌體療法治療肌肉和肌腱撕裂

肌肉和肌腱撕裂可能由急性創(chuàng)傷（例如骨折）或慢性過度使用（例如運動損傷）引起。肌肉拉傷和肌腱撕裂的愈合遵循典型的傷口愈合過程，包括炎癥、增殖和重塑階段。已經(jīng)嘗試了多種非手術(shù)策略來改善愈合，包括基于細(xì)胞和生長因子的療法。以下概念驗證研究表明MSC衍生的外泌體可能成為下一代肌肉骨骼治療方法。

在大量肩袖撕裂的大鼠模型中，外泌體療法可以預(yù)防肌肉萎縮、炎癥和血管化。在慢性肩袖撕裂的兔模型中，外泌體療法可以防止脂肪浸潤并改善生物力學(xué)特性。另一組報告稱，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體可以增加重建后肩袖的斷裂載荷和剛度，誘導(dǎo)肩袖端點周圍的血管生成，并促進(jìn)肌腱-骨界面的生長。

干細(xì)胞外泌體療法治療其他骨科疾病

骨質(zhì)疏松癥是一種代謝性骨病，其特點是骨密度低和骨結(jié)構(gòu)弱化，從而增加了骨折的風(fēng)險。在一項細(xì)胞研究中，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體可拮抗缺氧/血清剝奪誘導(dǎo)的骨細(xì)胞凋亡和骨細(xì)胞介導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成。進(jìn)一步的動物研究發(fā)現(xiàn)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體可通過miR-1263/Mob1/Hippo通路抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡并預(yù)防廢用性骨質(zhì)疏松癥，通過miR-2110和miR-328-3p改善脛骨密度并逆轉(zhuǎn)雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松癥。

與SCI相比，周圍神經(jīng)損傷（如坐骨神經(jīng)損傷）更為常見。研究表明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體可以靶向神經(jīng)元，在體外促進(jìn)神經(jīng)元的神經(jīng)突生長，在體內(nèi)促進(jìn)軸突再生和步行行為。經(jīng)LPS預(yù)處理的間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體可通過促進(jìn)體外M2巨噬細(xì)胞極化來靶向炎癥細(xì)胞，并加速體內(nèi)周圍神經(jīng)再生。

椎間盤（IVD）退化是導(dǎo)致下背痛的主要原因，也是全球殘疾總生存年數(shù)的主要傷害。其分子過程包括細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）變性、炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、衰老和自噬能力下降。新出現(xiàn)的外泌體療法試圖解決這些問題。

• Cheng等人證實，椎間盤內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體可抑制髓核細(xì)胞（NPC）凋亡，并通過外泌體miR-21緩解IVD退化。除了細(xì)胞死亡和線粒體損傷外，間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體還能抑制NPCs中的氧化應(yīng)激。由于IVD變性和OA具有共同的分子疾病譜，利用間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體治療OA的積極結(jié)果可作為IVD變性研究的參考。

股骨頭壞死（ONFH）又名股骨頭缺血性壞死，是一種影響年輕人的致殘性疾病，通常會導(dǎo)致全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。糖皮質(zhì)激素（GC）誘導(dǎo)的骨壞死是股骨頭壞死（ONFH）最常見的病因之一，其發(fā)病機(jī)制表現(xiàn)在兩個方面：股骨頭供血受損和成骨活性減弱。

• Liu等人研究發(fā)現(xiàn)，iPSC衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可通過PI3K/Akt 通路促進(jìn)血管生成和骨生成，從而預(yù)防GC誘導(dǎo)的ONFH。

參考資料：Tan, F., Li, X., Wang, Z. et al. Clinical applications of stem cell-derived exosomes. Sig Transduct Target Ther 9, 17 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01704-0

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