慢性失眠障礙(CID)是最常見的睡眠障礙，也是第二常見的精神障礙癥狀，失眠嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、身心健康和社會功能。CID定義為在睡眠環(huán)境理想的情況下，存在入睡困難、睡眠維持困難、早醒等癥狀，每周至少3個晚上，持續(xù)3m或更長時間,伴有主觀上有日間功能或健康造成損害的癥狀。

目前國內(nèi)外對于CID治療的指南推薦主要為認(rèn)知行為治療、藥物治療及物理治療等。認(rèn)知行為治療受到起效較慢、依從性差和成本較高的限制；藥物治療可能伴有多種副作用,包括耐受性、依賴性及其它全身不良反應(yīng)等；物理治療雖然方法多，但療效不確定，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和臨床上的常規(guī)應(yīng)用。因此，迫切需要研究能夠改善癥狀和長期預(yù)后的其他替代治療策略以改善CID患者的睡眠質(zhì)量、降低不良預(yù)后風(fēng)險。

近年來，干細(xì)胞治療已成為用于疾病基礎(chǔ)研究及臨床治療的一種新型工具。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)是一類多能干細(xì)胞，具有較強(qiáng)的自我復(fù)制、更新能力和多向分化潛能，在免疫調(diào)節(jié)方面也展現(xiàn)出優(yōu)勢。其可在體外培養(yǎng)擴(kuò)增，在特定條件下分化為神經(jīng)細(xì)胞。據(jù)ClinicalTrials. gov統(tǒng)計，2019年全球有210多項MSCs處于臨床研究階段，主要集中于傷口愈合、骨骼肌再生、心血管、肝腎疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病以及器官移植等方面。當(dāng)前，干細(xì)胞相關(guān)臨床試驗已被應(yīng)用于大部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括遺傳、損傷和退行性疾病等。

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科綜述CID的流行病學(xué)、病理機(jī)制，淺析干細(xì)胞治療慢性失眠障礙的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展，并對干細(xì)胞治療CID的可能作用機(jī)制進(jìn)探討。

失眠的流行病學(xué)

新近多種流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國失眠障礙的患病率約為13%~ 33%，約有45. 4%的人群至少在過去的1m中經(jīng)歷過不同程度的失眠。近期一項在10個國家進(jìn)行的大規(guī)模、全球橫斷面調(diào)查顯示，31.6%的受試者阿森斯失眠量表(AIS)符合失眠診斷，而17. 5%的受試者可被視為亞臨床失眠。

在COVID-19大流行期間，失眠的患病率更是高達(dá)23. 87%~38. 9%，特殊人群的患病率更高，最近一項meta分析顯示，醫(yī)務(wù)人員失眠的全球患病率約為43. 76%，遠(yuǎn)高于一般人群。CID的患病率逐年攀升，容易造成日間困倦，精力、體力下降，嚴(yán)重危害患者生活質(zhì)量，還增加精神和軀體疾病的患病風(fēng)險，增加全因死亡率，導(dǎo)致更多的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。因此，研究CID的發(fā)病機(jī)制和針對性治療方法具有重要的現(xiàn)實意義。

失眠導(dǎo)致腦損害的病理機(jī)制

良好的睡眠有助于體力恢復(fù)、記憶鞏固及維持機(jī)體的各項功能。睡眠質(zhì)量差或睡眠不足會引發(fā)一系列病理過程,增加罹患多種疾病的風(fēng)險。

神經(jīng)元損傷：CID患者伴隨神經(jīng)元細(xì)胞營養(yǎng)不良、萎縮、退化乃至凋亡。?

Zhao等的研究證實，動物模型中，睡眠剝奪(SD)產(chǎn)生大量自由基，損傷DNA，甚至造成DNA發(fā)生突變、交聯(lián)等結(jié)構(gòu)功能改變，從而使神經(jīng)元細(xì)胞退化、變性、凋亡。因此，SD或失眠導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、神經(jīng)可塑性發(fā)生改變。

免疫系統(tǒng)失調(diào)：眾多臨床和動物研究均提示睡眠可增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御機(jī)制。動物研究發(fā)現(xiàn)，睡眠可使小鼠單核細(xì)胞數(shù)量增加、功能增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)菌感染后的恢復(fù)。小鼠在睡眠充足的情況下，全身細(xì)菌感染后血液和脾臟中的菌群數(shù)量顯著降低，感染后的存活率增加；相反，SD導(dǎo)致NK細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞數(shù)量和功能下降，同時促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放,進(jìn)而導(dǎo)致免疫功能受損。臨床研究也證實，SD導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂。總之，失眠擾亂機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，CID患者存在免疫系統(tǒng)功能失調(diào)。

神經(jīng)遞質(zhì)失衡：通過對大腦促覺醒和睡眠區(qū)域以及與學(xué)習(xí)、記憶有關(guān)腦區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，SD導(dǎo)致不同神經(jīng)遞質(zhì)及受體功能發(fā)生顯著改變。失眠及SD影響體內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的水平，如褪黑素、食欲素、黑色素濃縮激素、乙酰膽堿、甘丙肽和Ghrelin等。

其他：長期睡眠不足或睡眠質(zhì)量欠佳導(dǎo)致一系列不良健康結(jié)局，如日間思睡、疲乏、情緒低落等，降低生活質(zhì)量、增加意外事故發(fā)生風(fēng)險，增加代謝相關(guān)疾病、心血管事件和腫瘤等的發(fā)生。SD與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)，SD損害海馬神經(jīng)發(fā)生，盡管其潛在機(jī)制尚不完全清楚。?

干細(xì)胞治療失眠的現(xiàn)狀

國內(nèi)一項臨床研究觀察了人臍帶MSCs移植治療CID的有效性和安全性。該研究選擇CID患者39例，隨機(jī)分為移植組和對照組，移植組給予人MSCs移植治療1次，對照組口服阿普唑侖1m，采用SF-36健康調(diào)查簡表和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評價臨床療效，均隨訪觀察1y。

發(fā)現(xiàn)經(jīng)一次靜脈輸注臍帶MSCs懸液治療后，睡眠質(zhì)量和日間功能障礙均得到明顯改善，且這種作用持續(xù)1y以上，治療后1m，臍帶MSCs的睡眠改善作用同口服藥物相當(dāng)，治療2m后，睡眠質(zhì)量評分明顯好于對照組，治療3m后，生活質(zhì)量也明顯優(yōu)于對照組，且觀察期內(nèi)無發(fā)熱、嘔吐、頭暈、頭痛等不良反應(yīng),該研究表明，臍帶MSCs移植治療可有效治療CID，改善失眠癥狀、提升患者生活質(zhì)量。

隨后，鄒邦銀等公開了一種治療失眠的人臍帶MSCs的分離培養(yǎng)方法, 為治療CID的人臍帶MSCs再生原理的深入研究提供了基礎(chǔ)條件。 

最近王寧等展示了一種含有MSCs外泌體的凍干粉膠囊及其制備方法,并證實該膠囊能顯著改善失眠癥狀。

國外也有少部分研究

在其他疾病或疾病模型中表明MSCs對失眠具有治療作用。Boika等的研究評估了骨髓MSCs治療對帕金森病(PD)患者運動和非運動癥狀的有效性，該研究借助漢密爾頓抑郁量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、Epworth嗜睡量表、非運動癥狀量表和39項PD問卷等量表評估非運動癥狀的強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)移植組非運動癥狀(包括睡眠障礙)的嚴(yán)重程度顯著降低。 

此外，既往一些研究報道了干細(xì)胞移植前、移植過程中及移植后患者睡眠情況，但僅小部分研究對移植后失眠癥狀是否改善進(jìn)行了持續(xù)追蹤。Enderlin等在造血干細(xì)胞移植(HSCT) 前后進(jìn)行2次多導(dǎo)睡眠監(jiān)測。發(fā)現(xiàn)移植前患者入睡后清醒時間長，睡眠效率低，許多患者還表現(xiàn)出阻塞性睡眠呼吸暫停和頻繁的腿部不適，接受治療后，患者睡眠質(zhì)量較前變好。

Bevans等的研究描述了同種異體HSCT前和移植后0d、30d和100d76例成人患者的癥狀體驗，根據(jù)癥狀困擾量表的11個癥狀評估癥狀發(fā)生、困擾和頻率，發(fā)現(xiàn)在移植0d受試者中32%發(fā)生失眠，30d11的患者存在失眠癥狀，較前明顯下降。這些研究發(fā)現(xiàn)HSCT治療過程中及治療后患者睡眠質(zhì)量改善，間接提示干細(xì)胞治療可能可以應(yīng)用于CID的治療。總之，以上研究表明，干細(xì)胞技術(shù)在治療CID中顯示出良好前景，這為開發(fā)CID患者干細(xì)胞治療途徑打開了新的視角。

干細(xì)胞治療失眠的作用機(jī)理

中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過自身內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)來修復(fù)，但原始NSCs數(shù)量稀少，且處于靜止?fàn)顟B(tài)，由于缺乏標(biāo)志而不能高度純化分離,很難克隆化。因此，MSCs移植或可為失眠治療提供一個新的手段。

神經(jīng)保護(hù)及修復(fù)：針對CID患者存在大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的退化、變性、凋亡等損傷,作為目前臨床研究廣泛的醫(yī)療技術(shù)，MSCs具備組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)等方面的作用。Mao等的研究表明牙齦來源的MSCs-細(xì)胞外囊泡可激活Schwann細(xì)胞修復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，通過靜脈輸注，其分泌的大量神經(jīng)營養(yǎng)因子在改善神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)境、維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞組織完整性的同時，可以上調(diào)患者的Treg細(xì)胞，完成對損傷細(xì)胞的修復(fù)與補(bǔ)充，最終改善長期失眠導(dǎo)致的各種癥狀。

免疫調(diào)節(jié)：MSCs具有固有的免疫調(diào)節(jié)特性，通過直接接觸免疫細(xì)胞和局部微環(huán)境因素，影響大多數(shù)免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能。Wang等總結(jié)了MSCs調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制，包括抑制巨噬細(xì)胞活化，使其由促進(jìn)促炎因子分泌的M1表型向抗炎的M2表型轉(zhuǎn)化，并通過相關(guān)蛋白(如 IL-10)、外泌體和炎癥因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時，MSCs能夠抑制樹突狀細(xì)胞(DC)的增殖、成熟和分化，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的功能，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用可以幫助降低患者體內(nèi)因失眠引起的免疫細(xì)胞及炎性因子的增多，改善CID患者的免疫功能紊亂，起到明顯的抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用。

影響睡眠-覺醒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)：干細(xì)胞移植治療影響神經(jīng)遞質(zhì)水平。SD改變維持睡眠-覺醒狀態(tài)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的水平，而干細(xì)胞治療影響神經(jīng)遞質(zhì)水平，但相關(guān)研究并不多，因此深入了解干細(xì)胞治療對于相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響，將有助于我們理解干細(xì)胞治療CID的機(jī)制。

干細(xì)胞移植治療慢性失眠障礙的困境與展望

綜上所述，CID患者存在大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的退化、變性、凋亡等損傷，也存在免疫紊亂。

MSCs具有跨胚層分化潛能，在適宜條件下可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞，具備修復(fù)細(xì)胞損傷、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等多方面的作用，其分泌的大量神經(jīng)營養(yǎng)因子在改善神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)境、維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞組織的完整性的同時，完成對損傷細(xì)胞的修復(fù)與補(bǔ)充。

干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用可幫助降低患者體內(nèi)因失眠引起的免疫細(xì)胞及炎性因子的增多，起到明顯的抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用。干細(xì)胞治療也可能通過調(diào)節(jié)睡眠-覺醒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)水平影響睡眠，最終起到改善失眠癥狀、減少不良預(yù)后風(fēng)險，達(dá)到治療CID的目的。神經(jīng)發(fā)生受到睡眠和基因表達(dá)表觀遺傳修飾的調(diào)控，同時睡眠也調(diào)節(jié)干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和功能。MSCs是改善因睡眠剝奪造成的細(xì)胞損傷和免疫紊亂的理想方法。因此，我們有理由推測，干細(xì)胞治療可能成為慢性失眠患者一種有前景的治療手段。

目前干細(xì)胞治療仍存在一些難題。一方面，由于其倫理、可控性、經(jīng)濟(jì)等方面的原因，目前大多數(shù)在體研究只在嚙齒類動物進(jìn)行，缺乏大型Ⅲ期臨床試驗的研究結(jié)果；人體病變可能與定制的實驗室模型有很大的不同，為了確保干細(xì)胞治療的有效性與安全性，必須在基礎(chǔ)研究、臨床前和臨床研究之間建立更好的聯(lián)系。

另一方面，人體內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞較少，無法分離后直接輸入體內(nèi)用于治療。再者，如何保證移植細(xì)胞存活，如何定向分化并發(fā)揮治療作用，如何選擇最佳治療方案(干細(xì)胞類型、數(shù)量、移植時機(jī)和途徑等)，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)。與預(yù)期相比，臨床結(jié)局方面的結(jié)果可能不甚理想。此外，植入的神經(jīng)細(xì)胞是否形成其他功能性突觸/環(huán)路，突觸可塑性和重建神經(jīng)元細(xì)胞連接的方向也需要進(jìn)一步明確。

參考資料：鐘曌,張麗萍,趙顯超,等. 干細(xì)胞治療慢性失眠障礙的現(xiàn)狀和展望[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2022,39(3):221-224. DOI:10.19845/j.cnki.zfysjjbzz.2022.0056.

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