背景和目的

干細胞療法是一種再生醫(yī)學(xué)方式，有可能通過促進組織再生或調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來降低發(fā)病率和死亡率。調(diào)查干細胞療法在兒科疾病中的功效和安全性的臨床試驗數(shù)量的增加導(dǎo)致了該領(lǐng)域的進步。目前，多種來源和類型的干細胞已被用于治療兒科疾病。本綜述旨在向研究人員和臨床醫(yī)生通報干細胞治療腦癱的臨床試驗。我們討論不同類型的干細胞和針對腦癱的干細胞治療的試驗，重點關(guān)注該領(lǐng)域的結(jié)果和進展。

方法

于2022年10月28日使用以下醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題 (MeSH) 術(shù)語“干細胞”或“干細胞療法”以及年齡過濾器<18歲對 PubMed和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫進行了檢索。我們的搜索僅限于2000年至2022年期間出版的出版物。

各類干細胞治療腦癱的臨床試驗

腦癱是兒科人群中最常見的身體殘疾，患病率為每1,000名新生兒中就有3名。它是由導(dǎo)致大腦發(fā)育異常影響運動、姿勢和平衡的損傷引起的。腦性癱瘓是一種與癲癇、智力障礙、言語、視力和聽力困難相關(guān)的終生疾病。標(biāo)準(zhǔn)腦癱治療方法的結(jié)果并不令人滿意，促使科學(xué)家們探索創(chuàng)新療法。在人體臨床試驗中，用臍帶血間充質(zhì)干細胞和自體神經(jīng)元干細胞樣細胞進行干細胞治療取得了一系列積極的結(jié)果。

神經(jīng)樣細胞

2013年，一項非隨機、觀察者盲法對照臨床研究將源自自體MSC的NSC樣細胞移植到蛛網(wǎng)膜下腔中。與基線評分相比，蛛網(wǎng)膜下腔區(qū)域的神經(jīng)元干細胞樣細胞移植使粗大運動功能測量 (GMFM) 評分在6個月時提高了 58%。盡管治療改善了粗大運動功能，但治療后語言商數(shù)沒有顯著改善。由于接受治療的30名患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，因此神經(jīng)元干細胞樣療法被認(rèn)為是安全的。

骨髓基質(zhì)細胞

2022年，一項隨機、盲法、安慰劑對照、交叉臨床試驗檢查了使用基于自體單核細胞療法的CP治療方法的安全性和運動功能改善情況。使用自體BMMNC或自體臍帶血作為治療，總共20名患者被隨機分配至2:1治療組：安慰劑組。被隨機分配到安慰劑組的參與者在12個月的治療后訪視期間接受了BMMNC或臍帶血治療。這項研究的數(shù)據(jù)表明，兩種干細胞輸注都是安全的。盡管所用劑量的干細胞治療并未顯著改變運動功能，但數(shù)據(jù)表明，一些患者的髓鞘形成可能有所改善，這與GMFM量表的適度改善相關(guān)。接受干細胞治療的15名患者中，有10名患者在治療后表現(xiàn)出皮質(zhì)脊髓束徑向擴散率持續(xù)下降。

此外，治療后12個月，任一或兩個通路（皮質(zhì)-紋狀體和丘腦-皮質(zhì)）的連接強度均得到改善。這項研究還強調(diào)需要增加私人銀行或匹配的臍帶血單位來進行更大規(guī)模的臨床研究，因為此類試驗以目前的血庫費率是不可行的。

UCBC

2017年，Sun和她的研究小組對患有CP的兒童進行了自體臍帶血輸注的雙盲、安慰劑對照、交叉試驗。63名符合條件的1-6歲CP患者被隨機接受自體臍帶血或安慰劑輸注，一年后進行替代輸注。確定了自體臍帶血的劑量效應(yīng)，單次靜脈輸注劑量≥2×10⁷/kg改善GMFM-66評分中位數(shù)比預(yù)期高3.6分。此外，接受高劑量的受試者在運動功能方面表現(xiàn)出統(tǒng)計上顯著的改善，包括運動、姿勢穩(wěn)定性、反射和物體操縱。與接受較低劑量的受試者相比，標(biāo)準(zhǔn)化全腦連接性增加。自體臍帶血的供應(yīng)有限可能會阻礙許多腦癱兒童獲得潛在有益的治療。

2021年，同一研究小組最近發(fā)表的一項開放標(biāo)簽研究表明，HLA匹配或部分HLA匹配的兄弟姐妹臍帶血療法耐受性良好，并且可能有益。輸血沒有引起急性輸注反應(yīng)，并且報告的不良事件與臍帶血輸注無關(guān)。輸注后6個月，外周血中未檢測到供體細胞。此外，沒有觀察到針對血小板、紅細胞或供體特異性HLA抗原的抗體形成。運動評估量表和標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)的增加。據(jù)報道，患者輸注后6個月。盡管上述臨床試驗的結(jié)果令人鼓舞，對腦癱患者進行臍帶血間充質(zhì)干細胞治療的臨床研究顯示出令人鼓舞的結(jié)果以及粗大運動技能的改善。

2021年，一項隨機、雙盲、假對照臨床試驗評估了36名4-14歲痙攣性CP患者鞘內(nèi)注射臍帶血MSC的安全性和有效性。在12個月的隨訪中，與基線組和對照組相比，治療組的平均粗大運動功能和兒童殘疾評估量表 (PEDI) 評分顯著增加。與基線組和治療組相比，12個月后測量被動運動阻力的改良Ashworth量表 (MAS) 評分有所下降。

同樣，2020年，另一項臨床試驗靜脈注射四劑臍帶間充質(zhì)干細胞，以研究其安全性和有效性。治療組在日常生活活動（ADL）評估、綜合功能評估（CFA）和GMFM量表方面顯示出顯著改善。

一項臨床前動物模型研究考察了人類UCBC在CP模型中對免疫缺陷小鼠進行為期8周的缺氧缺血性損傷 (HI) 的影響。CD34⁺和CD34^–細胞均表現(xiàn)出神經(jīng)行為狀態(tài)的改善和病理性腦損傷的減輕。其他研究使用新生兒缺氧/缺血大鼠模型研究了人類UCBC治療的治療效果的機制。

人類UCBC暫時增加腦室周圍紋狀體中的小膠質(zhì)細胞，保護新皮質(zhì)中的神經(jīng)元，并為SVZ腦損傷的近乎正常化鋪平道路。這項研究表明，良好的行為功能的效果持續(xù)存在，并且人類UCBC療法通過旁分泌作用產(chǎn)生長期的積極影響。

參考資料：El Sayed R, Shankar KM, Mankame AR, Cox CS Jr. Innovations in cell therapy in pediatric diseases: a narrative review. Transl Pediatr. 2023 Jun 30;12(6):1239-1257. doi: 10.21037/tp-23-92. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37427072; PMCID: PMC10326759.

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