干細(xì)胞治療腦癱（Cerebral Palsy，簡稱CP）在近年來的研究中展現(xiàn)出巨大的潛力，但同時也面臨諸多挑戰(zhàn)。盡管干細(xì)胞治療在某些情況下顯示出積極效果，但其長期效果和安全性仍需進(jìn)一步研究。近年來，干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的研究取得了一些研究進(jìn)展，我們期待干細(xì)胞治療能在腦癱發(fā)揮更大的作用。

什么是腦癱

腦癱，全稱腦性癱瘓，是指在嬰兒出生前到出生后一個月內(nèi)腦發(fā)育早期，由于多種原因?qū)е碌姆沁M(jìn)行性腦損傷綜合征。其主要表現(xiàn)為中樞性運動障礙以及姿勢異常，還可伴有智力低下、癲癇、感知覺障礙、語言障礙及精神行為異常等。

腦癱是一種由圍產(chǎn)期并發(fā)癥導(dǎo)致的嚴(yán)重運動障礙。最近，干細(xì)胞療法作為一種有希望的治療選擇出現(xiàn)，給患者及其家屬帶來了希望。然而，研究干細(xì)胞療法作為腦癱治療效果的高質(zhì)量隨機(jī)臨床試驗很少。我們在薈萃分析中納入了目前可用的少量試驗。可以看到干細(xì)胞組對粗大運動功能有輕微但顯著的積極影響。

8項研究表明，干細(xì)胞治療腦癱可以改善患者粗大運動功能

2019年10月26日，瑞士伯爾尼大學(xué)在國際期刊《World journal of Stem Cells》上發(fā)布了一篇《干細(xì)胞治療和腦癱：系統(tǒng)評價和薈萃分析》的綜述。

我們遵循 PRISMA 聲明指南，使用 PubMed 和 EMBASE 數(shù)據(jù)庫對 1990 年 1 月 1 日至 2019 年 2 月 11 日期間發(fā)表的試驗進(jìn)行系統(tǒng)電子搜索，我們共確定了 8 項 RCT 進(jìn)行定性審查。

目的：通過系統(tǒng)評價和薈萃分析來評估干細(xì)胞治療腦性癱瘓兒童的療效和安全性

方法：我們遵循 PRISMA 聲明指南，使用 PubMed 和 EMBASE 數(shù)據(jù)庫對 1990 年 1 月 1 日至 2019 年 2 月 11 日期間發(fā)表的試驗進(jìn)行系統(tǒng)電子搜索。要符合納入條件，試驗必須是隨機(jī)對照臨床試驗，且全文以英文提供。此外，研究人群必須由被診斷患有任何類型 CP 的兒童組成。干預(yù)必須包括與安慰劑相比的任何種類的干細(xì)胞治療和/或標(biāo)準(zhǔn)治療，例如康復(fù)。干預(yù)組和對照組的運動結(jié)果都必須在粗大運動功能測量 (GMFM) 中進(jìn)行評估和報告。我們從分析中排除了不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的試驗。

文獻(xiàn)檢索

薈萃分析：我們將干細(xì)胞治療的療效定義為粗大運動功能的變化。為了總結(jié)干預(yù)組與對照組的粗大運動結(jié)果，我們使用 DerSimonian等人的方法進(jìn)行了隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析。我們匯總了標(biāo)準(zhǔn)化均值差異，并使用取自逆方差固定效應(yīng)模型的 I 平方測量值量化異質(zhì)性。所有分析均在 Stata 版本 15 中使用命令 meta 版本 3.04 完成。

研究選擇和特征

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，我們確定了 8 項相關(guān)試驗供進(jìn)一步分析（圖2）。其中四項在中國進(jìn)行，三項在韓國進(jìn)行，一項在美國進(jìn)行。出版日期從 2012 年到 2018 年不等。圖2總結(jié)了研究特征。五項試驗研究了干細(xì)胞療法加康復(fù)與僅康復(fù)，一項試驗比較了干細(xì)胞療法。

研究人群的年齡從 6 個月到 35 歲不等。所有納入的患者均診斷為腦性癱瘓。腦性癱瘓的嚴(yán)重程度通過粗大運動功能分類系統(tǒng)進(jìn)行測量，該系統(tǒng)將腦性癱瘓綜合征分為 5 個級別，其中 5 級代表運動障礙最嚴(yán)重。

MNC：單核細(xì)胞；MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞；EPO：促紅細(xì)胞生成素；CP：腦癱；SC：干細(xì)胞；GMFCS：粗大運動功能分類系統(tǒng)。

偏倚風(fēng)險評估

結(jié)果測量

所有納入的試驗均采用標(biāo)準(zhǔn)化量表來評估神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。測量了精細(xì)和粗大運動功能、認(rèn)知功能和痙攣。在下面的分析中，我們僅關(guān)注粗大運動功能結(jié)果。粗大運動功能通過 GMFM-66 或 GMFM-88進(jìn)行評估。兩個評分都分為 5 個部分：躺、坐、爬、站和走。每個類別都以最高可得分?jǐn)?shù)的百分比表示。要確定總分，將所有類別的百分比相加并除以 5，從而表示所有類別的平均分。

原始運動結(jié)果數(shù)據(jù)

重要的是，總分因腦性癱瘓的嚴(yán)重程度和患者的年齡而異。納入試驗的觀察期在三項試驗中為 6 個月，在另外三項試驗中為 12 個月，在剩下的兩項試驗中為 24 個月（詳情見圖4）。在基線、觀察期后以及中間的一到三個時間點進(jìn)行了功能評估以衡量結(jié)果。大多數(shù) GMFM 數(shù)據(jù)適用于 6 個月和 12 個月，因此我們決定使用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析。

BMMNC：骨髓單核細(xì)胞；BMMSC：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；EPO：促紅細(xì)胞生成素；NPC：神經(jīng)祖細(xì)胞；UCB：臍帶血；MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞；GMFM：粗大運動功能測量。

細(xì)胞計量與粗大運動功能

納入試驗中使用的細(xì)胞劑量有所不同，但運動結(jié)果的改善似乎與更高的細(xì)胞劑量相關(guān)。我們使用6個月和 12 個月的 GMFM 評分繪制了森林圖（見圖5-7 ） 。此外，我們匯總了所有研究生成的森林圖如圖7所示。

我們發(fā)現(xiàn)粗大運動功能顯著改善，合并標(biāo)準(zhǔn)均值差為 0.95，有利于干細(xì)胞組，且異質(zhì)性較高。

6 個月后干預(yù)組與對照組相比粗大運動功能測量變化的效應(yīng)大小

12 個月后干預(yù)組與對照組相比粗大運動功能測量變化的效應(yīng)大小

干預(yù)組與對照組相比粗大運動功能測量變化的效應(yīng)大小

不良事件評估

總體而言，只有兩項試驗報告了 SAE 的發(fā)生 （圖8）。檢測到一例移植后出血灶，可能與侵入性操作有關(guān)。其他 SAE 主要包括感染或癲癇發(fā)作。這些 SAE 在細(xì)胞接受組和對照組中均勻分布。在任何納入的試驗中均未報告過量用藥。所用最高劑量平均為 5.97×108細(xì)胞/kg，未報告 SAE。總之，納入的 RCT 提供了短期安全性，但長期影響尚不清楚。嚴(yán)重不良事件罕見，且在干預(yù)組和對照組中分布均勻。

討論

在納入的試驗中，移植細(xì)胞的來源、類型和來源（BM、腦組織、UCB）有所不同。有趣的是，在接受移植且 HLA 錯配較少的患者中，粗大運動功能的改善顯而易見。我們推測自體細(xì)胞可能在運動功能改善方面表現(xiàn)出更大的益處。此外，對于間充質(zhì)干細(xì)胞移植，HLA 匹配似乎相關(guān)性較小。

總之，與僅對癥治療相比，CP 的干細(xì)胞療法對粗大運動功能有顯著的積極影響，盡管改善程度有限。尤其是 MSC 顯示出積極的結(jié)果。這種新療法似乎是安全的，至少在短期內(nèi)是如此。然而，仍然缺乏高質(zhì)量的 RCT。

結(jié)論

與僅對癥治療的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，干細(xì)胞治療腦性癱瘓對粗大運動功能有顯著的積極影響，盡管改善程度有限。短期安全性尚可，需要進(jìn)一步開展高質(zhì)量的 RCT。

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參考資料：Eggenberger S, Boucard C, Schoeberlein A, Guzman R, Limacher A, Surbek D, Mueller M. 干細(xì)胞治療和腦癱：系統(tǒng)評價和薈萃分析。World  J Stem Cells  2019; 11(10): 891-903 [PMID: 31692977 DOI: 10.4252/wjsc.v11.i10.891 ]