介紹：1型糖尿病，原名胰島素依賴型糖尿病,多發(fā)生在兒童和青少年,也可發(fā)生于各種年齡。起病比較急劇,體內(nèi)胰島素絕對(duì)不足,容易發(fā)生酮癥酸中毒,必須用胰島素治療才能獲得滿意療效，否則將危及生命。

1型糖尿病患者的概況正在發(fā)生變化，隨之而來(lái)的是我們對(duì)該疾病的理解?？傮w病理生理學(xué)特征是朗格漢斯胰島中功能性β細(xì)胞群的丟失（圖1）。假設(shè)表明，功能性β細(xì)胞質(zhì)量的喪失發(fā)生在類似于“協(xié)助自殺”的一系列事件中，其中β細(xì)胞的死亡可能是由于功能失調(diào)的β細(xì)胞的組合變得更多免疫系統(tǒng)可見(jiàn)，而免疫系統(tǒng)又會(huì)反應(yīng)過(guò)度并破壞β細(xì)胞。

在早期（第1階段），1型糖尿病通常沒(méi)有癥狀；然而，自身免疫的發(fā)展通常在生命早期就可以檢測(cè)到，循環(huán)自身抗體靶向胰島素或其他蛋白質(zhì)，例如GAD65、胰島素瘤相關(guān)蛋白2 (IA2) 或鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8 (ZNT8) 。當(dāng)大部分β細(xì)胞群功能失調(diào)或丟失時(shí)，會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀的血糖異常（第2階段），隨后由于胰島素分泌不足或缺乏而出現(xiàn)高血糖癥狀（第3階段）。

1型糖尿病患者仍然依賴外源性胰島素作為基礎(chǔ)治療選擇。自1921年分離出胰島素以來(lái)，已經(jīng)引入了新穎且通用的制劑、類似物和遞送載體。連同大大改進(jìn)的葡萄糖監(jiān)測(cè)，這些進(jìn)步有助于提高1型糖尿病患者的生存率和預(yù)期壽命。盡管如此，只有少數(shù)1型糖尿病患者達(dá)到推薦的血糖和時(shí)間范圍目標(biāo)，高血糖仍然是短期代謝和長(zhǎng)期大血管和微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。此外，外源性胰島素的使用需要不間斷的血糖監(jiān)測(cè)和劑量滴定以減輕低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。1型糖尿病患者的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高約三倍，而且1型糖尿病與心血管結(jié)局的相關(guān)性高于任何其他疾病，包括2型糖尿病。

治療1型糖尿病的方法有哪些？

如前所述，需要新的干預(yù)措施來(lái)預(yù)防和管理 1 型糖尿病。雖然進(jìn)展有限，但 1 型糖尿病患者不斷發(fā)展的情況表明，除了確保準(zhǔn)確滴定外源性胰島素外，對(duì)該疾病的有效管理還應(yīng)依賴其他附加原則。

首先，顯然需要及早采取行動(dòng)，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)干預(yù)或其他疾病緩解手段來(lái)預(yù)防或延緩功能性β細(xì)胞群的破壞。

其次，需要刺激或重新編程剩余的β細(xì)胞群以平衡方式分泌胰島素，以避免以盡可能低的外源性胰島素劑量引起的重大血糖波動(dòng)。

第三，降低心血管和腎臟結(jié)局等長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)似乎越來(lái)越重要（圖1） 。下面我們回顧了符合這三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的選定的當(dāng)前和開(kāi)發(fā)中的干預(yù)措施（表1）。

表1預(yù)防和管理1型糖尿病的非胰島素藥物

以免疫為中心的療法

1型糖尿病的免疫聚焦療法的首要目標(biāo)是預(yù)防或延緩功能性β 細(xì)胞群的喪失。對(duì)1型糖尿病自身免疫的傳統(tǒng)理解集中在系統(tǒng)性免疫失調(diào)和逃避胸腺選擇并遷移到外周破壞胰島的自身反應(yīng)性T細(xì)胞上。這種關(guān)于1型糖尿病發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)被稱為 T 細(xì)胞介導(dǎo)的“殺人“。因此，最近的努力集中在細(xì)胞或細(xì)胞因子定向干預(yù)上，這些干預(yù)在其他自身免疫性疾病中取得了成功。靶向T細(xì)胞或促炎細(xì)胞因子的努力仍然有效，許多藥物正在積極開(kāi)發(fā)中；然而，到目前為止，這些方法只取得了部分成功。

細(xì)胞定向干預(yù)：與傳統(tǒng)的以免疫為中心的1型糖尿病發(fā)病機(jī)制觀點(diǎn)一致，許多免疫調(diào)節(jié)策略都集中在靶向 T 效應(yīng)細(xì)胞的抗體上?？笴D3抗體teplizumab和 otelixizumab已顯示出一定程度的β細(xì)胞功能喪失。

teplizumab最近被美國(guó)食品和藥物管理局授予突破性治療地位。正在進(jìn)行的III期試驗(yàn)（保護(hù)；ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)NCT03875729) 旨在評(píng)估teplizumab在最近診斷為1型糖尿病的兒童和青少年中的益處和安全性。

細(xì)胞因子定向干預(yù)：抗炎細(xì)胞因子特異性化合物已成功用于例如風(fēng)濕性疾病，已作為直接靶向1型糖尿病中T或B細(xì)胞的替代品進(jìn)行了測(cè)試，簡(jiǎn)要總結(jié)如下。此外，為了刺激T調(diào)節(jié)細(xì)胞的增加，還對(duì)低劑量IL-2治療進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果有些樂(lè)觀，最近的發(fā)展減輕了早期的警告，這包括可以說(shuō)是狹窄的劑量范圍和缺乏對(duì)T調(diào)節(jié)細(xì)胞的完全特異性。

治療1型糖尿病的藥物有哪些？

接下來(lái)，我們將重點(diǎn)關(guān)注選定的化合物，這些化合物因其在1型糖尿病中作為胰島素輔助藥物的潛在益處而受到關(guān)注。

胰淀素：胰淀素缺乏是1型糖尿病的公認(rèn)特征。作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，胰淀素抑制胰高血糖素分泌并有助于降低餐后血糖變異性。作為餐時(shí)胰島素的輔助藥物，注射用胰島淀粉樣多肽類似物普蘭林肽僅在美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療1型和2型糖尿病。在1型糖尿病中，普蘭林肽已被證明可以在一定程度上改善餐后血糖水平。它的臨床使用受到限制，可以說(shuō)是因?yàn)榀熜Р患眩瑫r(shí)會(huì)出現(xiàn)副作用，例如惡心，最重要的是餐后低血糖。

二甲雙胍 ： 二甲雙胍是一種低成本藥物，具有降糖作用，主要通過(guò)降低肝臟葡萄糖生成來(lái)實(shí)現(xiàn)。它不是1型糖尿病指南推薦的選擇。然而，部分由于其對(duì)胰島素抵抗的改善作用，二甲雙胍在控制該疾病方面具有一定的前景，尤其是在兒童和青少年以及患有1型糖尿病的肥胖人群中，研究表明胰島素需求減少和體重減輕。

維拉帕米：維拉帕米是一種常見(jiàn)的鈣通道阻滯劑，幾十年來(lái)一直用作抗高血壓藥物。在1型糖尿病小鼠模型中，維拉帕米通過(guò)一種機(jī)制促進(jìn)功能性β細(xì)胞的存活，該機(jī)制涉及減少細(xì)胞氧化還原調(diào)節(jié)劑硫氧還蛋白相互作用蛋白的表達(dá)。在一項(xiàng)規(guī)模較小的II期試驗(yàn)中，維拉帕米在保護(hù)成人1型糖尿病患者進(jìn)餐刺激的C肽分泌方面優(yōu)于安慰劑，并且未發(fā)現(xiàn)安全問(wèn)題。

未來(lái)展望

盡管對(duì)1型糖尿病預(yù)防和疾病緩解的研究不斷產(chǎn)生令人鼓舞的數(shù)據(jù)，但上述討論的方法在預(yù)防或管理1型糖尿病方面似乎都不夠有效。因此，未來(lái)的努力將需要一個(gè)新的重點(diǎn)，利用先前在1型糖尿病免疫病理生理學(xué)方面的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)探索整合已嘗試或新治療方式的聯(lián)合療法的前景。此外，從2型糖尿病中吸取的關(guān)于某些藥物對(duì)例如體重和心腎風(fēng)險(xiǎn)的有益影響的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)也可能證明與1型糖尿病相關(guān)。

我們回顧了以下這些方面的選定未來(lái)前景。

免疫干預(yù)

越來(lái)越清楚的是，健康個(gè)體也存在對(duì)胰島抗原的自身反應(yīng)性，并且自體非清髓性造血干細(xì)胞移植后自身免疫復(fù)發(fā)。

聯(lián)合療法

已經(jīng)建議并鼓勵(lì)通過(guò)兩個(gè)機(jī)制不同的目標(biāo)將免疫調(diào)節(jié)與β細(xì)胞特異性成分結(jié)合起來(lái)的聯(lián)合療法。真正有利的聯(lián)合療法可以說(shuō)是那些成分針對(duì)不同的致病途徑（例如，全身性與β細(xì)胞特異性途徑），從而在有益效果方面產(chǎn)生協(xié)同作用的療法。這些聯(lián)合療法也應(yīng)該是安全的，并且單獨(dú)和聯(lián)合使用時(shí)耐受性良好。

干細(xì)胞療法

在地平線上，我們接近基于干細(xì)胞療法的承諾，通過(guò)替換或補(bǔ)充已經(jīng)丟失或功能失調(diào)的β細(xì)胞提供潛在的治療方法。然而，干細(xì)胞衍生的β細(xì)胞也需要從免疫介導(dǎo)的破壞中拯救出來(lái)，這表明需要一定程度的免疫調(diào)節(jié)，即使在1型糖尿病中出現(xiàn)可行的干細(xì)胞療法，除非完全有效的免疫-違抗膠囊可用。在這種情況下，更好的預(yù)防或治療方案也將有助于實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)期的 β 細(xì)胞移植物接受。

結(jié)語(yǔ)

雖然許多有趣的非胰島素療法在過(guò)去幾十年未能充分發(fā)揮其潛力，但希望仍然存在，即所獲得的知識(shí)已經(jīng)為預(yù)防和管理1型糖尿病的更好選擇開(kāi)辟了道路。

總之，在我們看來(lái)，干細(xì)胞替代療法和重新開(kāi)發(fā)安全且耐受性良好的聯(lián)合療法是最有前途的新興預(yù)防或治療途徑。