關(guān)于帕金森：帕金森?。≒D）又名震顫麻痹，是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一。流行病學(xué)顯示，患病率為15～328/10萬人口，>65歲人群約1%；發(fā)病率為10～21/10萬人口/年。
帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，以中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的退行性死亡為標志性病理學(xué)特征。
PD是由英國醫(yī)生James Parkinson在1817年一篇關(guān)于震顫性麻痹的文章中提出的，是世界上發(fā)病率僅次于阿爾茲海默癥的第二常見慢性神經(jīng)退行性疾病。主要影響中老年人，多在60歲以后發(fā)病。
目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術(shù)兩種。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制PD癥狀，這也是我們常說的帕金森治療“蜜月期”。
但很遺憾，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是，傳統(tǒng)的治療手段均無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性，無法增加多巴胺能神經(jīng)細胞的數(shù)目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。
研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，并認為使用干細胞療法來替換疾病發(fā)生過程中丟失的多巴胺神經(jīng)元是根治這項疾病的療法。
臨床試驗表明，通過間充質(zhì)干細胞移植治療，可在短期內(nèi)能有效地部分改善帕金森患者的震顫、強直、運動遲緩、體位不穩(wěn)等臨床癥狀。
干細胞移植治療帕金森的作用機制
近年來，隨著干細胞技術(shù)的發(fā)展，間充質(zhì)干細胞（MSC）逐漸應(yīng)用于帕金森病的臨床治療中，其自我更新和定向分化為多巴胺能神經(jīng)元，旁分泌作用還可起神經(jīng)保護、抗細胞凋亡、微血管再生、免疫調(diào)控和抗炎作用，促進受損細胞重建并減少細胞凋亡，從而緩解帕金森患者的病癥。
1、細胞替代作用：間充質(zhì)干細胞是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。
科研人員將間充質(zhì)干細胞移植入帕金森病動物模型，發(fā)現(xiàn)動物的行為學(xué)得到顯著改善，更重要的是在大腦中發(fā)現(xiàn)GFP標記的酪氨酸羥化酶（TH）陽性細胞，這表明很有可能是MSC替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。
2、免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)功能是其強大的特性之一。MSC具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的優(yōu)點，可以與先天性和適應(yīng)性免疫細胞相互作用，通過直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。
研究發(fā)現(xiàn)MSC可以抑制小膠質(zhì)細胞的活化，降低促炎因子水平，促進α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細胞的氧化應(yīng)激，這種抗炎效應(yīng)能有效保護因炎癥而受損的多巴胺能神經(jīng)元。
3、神經(jīng)保護和抗凋亡作用：間充質(zhì)干細胞可以分泌神經(jīng)生長因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （GDNF）、血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。
研究發(fā)現(xiàn)MSC的外泌體通過p38、ERK 和AKT途徑抑制因線粒體功能障礙導(dǎo)致的軟骨細胞凋亡。
4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成作用：帕金森病以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。
研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪來源的干細胞能促進血管生成，其可以應(yīng)用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達可以提升間充質(zhì)干細胞的血管生成能力。
5、改善細胞代謝作用：間充質(zhì)干細胞能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應(yīng)激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。
科研人員進一步發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞可以將正常線粒體轉(zhuǎn)移到受損的內(nèi)皮細胞中，從而顯著改善受損微血管內(nèi)皮細胞的線粒體活性。
2017年-2023年國內(nèi)干細胞治療帕金森病的臨床研究進展
近年來，國內(nèi)外開展了大量干細胞治療帕金森病的臨床試驗。
在我國，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的臨床研究項目計劃將400萬個胚胎干細胞來源的神經(jīng)前體細胞移植到帕金森病患者腦內(nèi)，這也是我國首個使用胚胎干細胞治療帕金森病的臨床試驗，也是全球首個使用受精胚胎的胚胎干細胞治療帕金森病的臨床試驗。
2017年4月，我國通過衛(wèi)計委備案的首個干細胞治療帕金森的臨床研究項目——《人胚胎干細胞來源的神經(jīng)前體細胞治療帕金森病》正式啟動，這個項目受到了國際的高度關(guān)注。
2017年6月，內(nèi)蒙古某醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科對15例帕金森病患者開展臨床研究，通過干細胞療法1個月干預(yù)后，采用統(tǒng)一帕金森病評分量表對患者移植前后神經(jīng)功能進行評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植后患者震顫、強直癥狀改善非常明顯，運動遲緩、姿勢不穩(wěn)等臨床癥狀較干預(yù)前也有所改善，且均未出現(xiàn)移植物抗宿主病。
2018年6月14日，Stem Cell Reports雜志報道了中科院院士周琪及其團隊的最新成果。該團隊在靈長類動物模型中測試了人胚胎干細胞來源的神經(jīng)細胞治療帕金森病的安全性和有效性。他們利用臨床級人胚胎干細胞分化出中腦多巴胺能神經(jīng)細胞，經(jīng)過嚴格質(zhì)檢后移植到帕金森猴腦內(nèi)，并進行了長達兩年的跟蹤評價。結(jié)果表明，植入的細胞可以在動物體內(nèi)長期存活并進一步成熟，能有效改善帕金森猴的癥狀，而且并沒有出現(xiàn)腫瘤和其他嚴重不良反應(yīng)。
2019年，河北醫(yī)學(xué)大學(xué)報道，他們對34例帕金森患者應(yīng)用間充質(zhì)干細胞進行調(diào)節(jié)，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細胞調(diào)節(jié)對帕金森患者安全有效，可以改善帕金森患者運動功能及睡眠質(zhì)量。與調(diào)節(jié)前相比較，調(diào)節(jié)后1個月、3個月均有效，女性在自主神經(jīng)癥狀、認知功能、日常生活能力方面的療效更明顯；病程≥5年組RBD癥狀、RLS 癥狀療效更明顯。
2019年，雜志Cell Transplant報道了一項移植人神經(jīng)元前體細胞（human neural progenitor cells,NPC）干預(yù)帕金森病人臨床試驗。8名帕金森病人通過立體定位手術(shù)將NPC直接注入背殼核中，其中7名病人通過長達4年隨訪證實，整個干預(yù)過程安全有效，無免疫排斥反應(yīng)，無嚴重副作用。干細胞干預(yù)1年后，7名病人顯示出均有不同程度運動功能改善，5名病人對現(xiàn)有干預(yù)具有更好響應(yīng)，PET成像表明中腦多巴胺能神經(jīng)元活性增強，病情改善比干預(yù)前效果顯著。
“2019年7月29日下午，北京協(xié)和醫(yī)院召開了“人源神經(jīng)干細胞治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究”的項目啟動會?！?/p>
2022年4月28日，據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審查中心（CDE）官網(wǎng)-受理品種信息公示，武漢睿健醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“睿健醫(yī)藥”）“人源多巴胺能前體細胞注射液”（代號：NouvNeu001）臨床試驗申請（IND）已獲受理（受理號：CXSL2200194）。
2022年12月9日，瑞金醫(yī)院攜手躍賽生物開展“上海市衰老與退行性疾病學(xué)會帕金森病與運動障礙分會成立大會”，同時瑞金醫(yī)院帕金森病自體干細胞治療項目啟動。本次會議匯集帕金森病與運動障礙疾病基礎(chǔ)和臨床研究的專業(yè)人士，共同搭建國內(nèi)一流的衰老與退行性疾病學(xué)術(shù)交流的平臺。
治療帕金森的干細胞類型有哪些？
人源胚胎干細胞治療帕金森：目前來看，中科院的胚胎干細胞其實細胞研究已經(jīng)接近20年，目前在鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院做的胚胎干細胞治療帕金森實驗已經(jīng)做了8例，安全性都很好，其中據(jù)悉一半多的人得到了顯著的改善，馬上進行第二批試驗者實驗，因此值得期待。還有第三批。
誘導(dǎo)多能干細胞治療帕金森實驗：國家藥品監(jiān)督局已經(jīng)受理了武漢睿健的IND,目前還在等待衛(wèi)健委的批復(fù)。應(yīng)該說2024年國內(nèi)IPS公司先后進入治療帕金森領(lǐng)域的最多的年份。
神經(jīng)干細胞治療帕金森：同濟大學(xué)的人源干細胞治療帕金森的實驗2020年結(jié)束后，安吉協(xié)康也正在申請二期。但是還需要解決持續(xù)改善問題。
此外，我國實行干細胞項目備案制度之后，已有三個關(guān)于帕金森的備案獲批：《人胚胎干細胞來源的神經(jīng)前體細胞治療帕金森病》（2017年首批）、《人源神經(jīng)干細胞治療早發(fā)型帕金森病伴運動并發(fā)癥的安全性與初步有效性評價》、《人源神經(jīng)干細胞治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究》。
干細胞移植治療帕金森病臨床試驗匯總
截止2023年2月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞移植治療帕金森病的臨床研究項目有29項，其中中國有7項。所涉及干細胞類型有神經(jīng)干細胞、骨髓干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞等，其中有些項目已經(jīng)完成，有些正在招募。
中國干細胞移植治療帕金森病的醫(yī)院有哪些
此外，鄭大一附屬醫(yī)院胚胎干細胞試驗2023年可能一期試驗快結(jié)束了，預(yù)計2024年會有結(jié)果。另外瑞金醫(yī)院已經(jīng)開始了AAV基因治療帕金森的試驗，也正在篩選試驗者。
2023-2024除了以上公司外，還有宣武，天壇都可能申請IIT模式下的干細胞治療帕金森的臨床試驗，過去的消息表明，他們也都在申請。
總結(jié)
目前，日本京都大學(xué)人誘導(dǎo)多能干細胞治療帕金森病I/Ⅱa期臨床試驗已經(jīng)完成，拜耳旗下的Bluerock公司、諾和諾德資助的歐洲隆德大學(xué)陸續(xù)開展干細胞治療帕金森病臨床Ⅰ期試驗，各生物醫(yī)藥高地均看好帕金森病干細胞治療的前景，紛紛入局國際競爭。
上海躍賽生物科技有限公司擁有國際一流的人多能干細胞平臺和基因編輯技術(shù)平臺，掌握核心專利及技術(shù)優(yōu)勢，其帕金森產(chǎn)品管線正以只爭朝夕的速度推進，希望早日為帕金森患者解除痛苦，為人類健康締造福祉。
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