文章概要：間充質(zhì)干細胞（MSC）可能在急性腎損傷治療中具有重要的治療潛力。大量證據(jù)表明間充質(zhì)干細胞通過可溶性因子和微泡的旁分泌/內(nèi)分泌發(fā)揮作用。我們總結(jié)了評估間充質(zhì)干細胞在恢復(fù)腎功能中的作用的臨床前研究和正在進行的臨床試驗。我們批判性地解釋了當(dāng)前對MSC和微泡使用的擔(dān)憂，這些擔(dān)憂限制了它們在臨床試驗中的應(yīng)用。然后，我們提出了可能導(dǎo)致間充質(zhì)干細胞在人類中擴展使用的未來方向。

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急性腎損傷 (AKI) 是一種復(fù)雜的臨床綜合征，影響高達20%的住院患者。缺血/再灌注損傷(IRI)是AKI的主要原因,其特點是急性腎小管損傷和快速腎功能障礙,通常由缺血或中毒性損傷引起。經(jīng)歷IRI的腎臟呈現(xiàn)出廣泛而復(fù)雜的炎癥/氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能導(dǎo)致成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)過度沉積，并被認為是終末期腎臟疾病的主要促成因素。

盡管已經(jīng)采取了許多努力來解決這個問題，例如新藥和現(xiàn)代透析技術(shù)，但除了支持治療之外還沒有創(chuàng)新的干預(yù)措施；因此，針對缺血性AKI的有效治療干預(yù)勢在必行。近年來，治療急性腎損傷的一種有前景的方法是使用間充質(zhì)干細胞 (MSC)。它們在治療免疫、血管、心臟和腎臟疾病等不同類型疾病中的應(yīng)用已得到廣泛探索。

間充質(zhì)干細胞可以從多種來源分離，例如骨髓或脂肪組織，但其他器官也有自己的間充質(zhì)干細胞樣細胞生態(tài)位，例如腎臟。除了它們在體內(nèi)的廣泛分布和易于分離之外，人們對MSC的興趣最初還在于它們分化成其他細胞類型的能力，這表明它們可能是修復(fù)/替換受損組織的健康細胞的來源。

體外研究和AKI動物模型的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞可以促進受損腎臟的再生反應(yīng)，從而導(dǎo)致組織修復(fù)和腎功能改善。這些有益效果最初歸因于MSC轉(zhuǎn)分化為器官特異性細胞。然而，至少在腎臟中，這是非常罕見的事件，MSC的腎臟保護作用主要歸因于旁分泌機制。本綜述將重點關(guān)注干細胞治療在急性腎損傷中的應(yīng)用，并總結(jié)近期使用間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷的臨床前和臨床結(jié)果（圖1）。

間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷的潛在優(yōu)勢

間充質(zhì)干細胞是源自中胚層胚胎層的未分化成體干細胞，可以分化為多種不同的間充質(zhì)組織，包括軟骨、骨、肌肉、間質(zhì)、脂肪、肌腱和其他結(jié)締組織。這些細胞最初是從骨髓中分離出來的，由于它們具有粘附在組織培養(yǎng)塑料上的特殊特性，它們在骨髓中調(diào)節(jié)造血干細胞的自我更新、成熟和募集到血管室。通過暴露于適當(dāng)?shù)臈l件培養(yǎng)基，間充質(zhì)干細胞能夠在體外分化成中胚層譜系的細胞，例如脂肪細胞、軟骨細胞和骨細胞。

目前使用多種分離和擴增方案來制備供臨床前和臨床使用的間充質(zhì)干細胞。然而，國際細胞治療學(xué)會已經(jīng)確定了一些可用于全面表征MSC的潛在生物標(biāo)志物，包括表面抗原 CD105、CD73 和 CD90，以及缺乏造血標(biāo)志物CD34、CD45、CD14或CD11、CD79α或CD19和HLSII類。

間充質(zhì)干細胞的其他來源是血帶和脂肪組織。血臍帶間充質(zhì)干細胞具有與骨髓間充質(zhì)干細胞相似的特征和免疫表型，但分化潛力僅限于骨細胞和軟骨細胞，而來自脂肪組織的間充質(zhì)干細胞比骨髓間充質(zhì)干細胞具有更有效的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。

根據(jù)國際脂肪治療聯(lián)合會和國際細胞治療學(xué)會的指南，非侵入性吸脂后可以輕松制備來自脂肪組織的間充質(zhì)干細胞，該指南恰如其分地提出了一份文件來標(biāo)準(zhǔn)化國際參數(shù)，以在臨床前使用來自脂肪組織的間充質(zhì)干細胞。和臨床使用。這種標(biāo)準(zhǔn)化MSC在生物醫(yī)學(xué)研究中的使用的嘗試至關(guān)重要，應(yīng)該擴展到其他來源的MSC，以便及時定義這些細胞的功能和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

事實上，分離和擴增方案的異質(zhì)性導(dǎo)致研究人員使用具有不同特性的MSC，但經(jīng)常沒有意識到這些差異。在MSC制備過程中記錄過程數(shù)據(jù)的用途以及補充材料中這些信息的可用性可能有助于部分克服該問題并優(yōu)化不同研究之間的比較。

AKI模型中的腎臟保護機制：間充質(zhì)干細胞的旁分泌活性

廣泛記錄表明，腎外間充質(zhì)干細胞有助于損傷后的腎臟修復(fù)。有趣的是，腎臟保護作用源自生物活性因子和外泌體的旁分泌/內(nèi)分泌分泌，而不是來自MSC直接歸巢受損組織。

MSC分泌多種因子，包括VEGF、HGF、IGF-1、腎上腺髓質(zhì)素、SDF-1，在AKI中發(fā)揮抗凋亡、促有絲分裂、血管保護和血管生成作用。特別是，VEGF和IGF1在腎臟再生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

已經(jīng)開發(fā)了幾種改善MSC歸巢到受損腎組織的分子策略，以最大限度地發(fā)揮MSC在損傷部位的旁分泌作用。用生長因子和細胞因子或基因修飾進行預(yù)處理似乎是最有前途的技術(shù)。

在用HB預(yù)處理后，在AKI大鼠模型中體內(nèi)輸注來自胎膜的人間充質(zhì)干細胞 (FMhMSC) 可減輕炎癥并加速腎功能恢復(fù)。除了間充質(zhì)干細胞治療外，還應(yīng)使用其他分子（例如NGAL）來調(diào)節(jié)對炎癥的免疫反應(yīng)并促進腎功能。

所有這些臨床前小鼠模型都證明了使用間充質(zhì)干細胞治療急性腎衰竭是合理且可行的。

微泡在AKI中的潛在應(yīng)用

最近，幾個研究小組已經(jīng)證明了微泡（MV）（稱為外泌體和脫落囊泡）的有效治療活性。MV由干細胞釋放，特別富含某些分子，包括粘附分子、膜運輸分子、細胞骨架分子、熱休克蛋白、細胞質(zhì)酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，以及重要的功能性mRNA和microRNA。它們在體內(nèi)的作用可能與細胞間的通訊以及細胞間局部和遠距離的蛋白質(zhì)和RNA交換有關(guān)。

外泌體中mRNA和miRNA的發(fā)現(xiàn)預(yù)示著它們作為治療遞送載體的應(yīng)用的重要新方向。體外和體內(nèi)實驗表明，BM-MSC釋放的MV可激活腎小管上皮細胞的增殖，并在甘油誘導(dǎo)的損傷后恢復(fù)腎功能。

間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷的臨床試驗

盡管臨床研究仍然有限，但臨床前研究中獲得的有趣結(jié)果促使基于MSC的治療轉(zhuǎn)化為人類（表?1）。

一項I期臨床試驗 (NCT00733876) 旨在確定對于接受體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的高風(fēng)險患者，按規(guī)定劑量施用同種異體MSC是否安全。初步數(shù)據(jù)顯示，腎功能保留長達16個月，并且沒有患者需要透析。在這些患者中注意到任何與治療相關(guān)的不良事件。對三名實體癌順鉑治療后出現(xiàn)急性腎功能衰竭的患者進行的探索性研究（I期）表明，靜脈輸注自體離體擴增的MSC可改善腎功能，且手術(shù)安全（NCT01275612）。

另一項II期試驗 (NCT01602328) 正在評估人類MSC對心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的患者的安全性和有效性，共有 156名患者入組。這些臨床研究的結(jié)果將闡明間充質(zhì)干細胞在AKI治療中的潛力。目前可用的初步結(jié)果的總體觀點證實了治療的安全性，但需要其他數(shù)據(jù)來評估臨床效益和長期安全性。迄今為止，尚無針對微泡與 AKI的臨床研究正在進行中。

學(xué)習(xí)	階段	目的	入組患者	地位
NCT00733876	階段1	確定對接受體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的高風(fēng)險患者給予規(guī)定劑量的同種異體MSC的安全性	15	已完成[ 52 ]
NCT01275612	階段1	測試順鉑化療后發(fā)生急性腎衰竭的實體器官癌患者全身輸注供體體外擴增的MSC修復(fù)腎臟和改善功能的可行性和安全性	3（預(yù)計入組9名患者）	正在進行和招募患者
NCT01602328	階段2	評估心臟手術(shù)后48小時內(nèi)出現(xiàn)腎損傷的患者單次注射同種異體骨髓來源的MSC后的腎臟恢復(fù)情況	156	終止

結(jié)論

使用間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷是令人鼓舞的，并且通常被認為是安全的。腎移植前后越來越多地使用間充質(zhì)干細胞的經(jīng)驗將為在急性腎損傷中實施MSC的其他臨床方案提供重要建議。然而，應(yīng)考慮到對活細胞使用的一些擔(dān)憂。在進行性腎小球腎炎大鼠模型中，腎內(nèi)注射MSC最初可改善急性腎衰竭；然而，長期檢查表明，大約20%接受MSC治療的大鼠腎小球含有單個或成簇的大脂肪細胞，周圍有明顯的纖維化，從而表明MSC存在異常且有害的脂肪形成分化。

應(yīng)將干細胞外泌體作為活MSC的可能替代品進行評估。MV的遞送和內(nèi)化是受體介導(dǎo)的并靶向特定細胞內(nèi)，并且干細胞外泌體可能含有可以免受血漿和組織降解酶影響的生物大分子。在進行臨床試驗之前，應(yīng)該解決一些重要問題，特別是在安全性方面。干細胞外泌體的大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)在臨床使用前進行驗證和優(yōu)化；應(yīng)確定生物分布和藥代動力學(xué)特性，并且在應(yīng)用于人體之前還必須在動物模型中測試長期安全性。

最后，可以利用MSC釋放的可溶性因子進行腎臟保護。需要進行有效性和安全性測定來驗證可溶性因子混合物的定量和定性組成，以實現(xiàn)急性腎損傷后的功能恢復(fù)。

基于動物模型和正在進行的臨床前研究中令人鼓舞的初步結(jié)果，間充質(zhì)干細胞及其衍生物代表了治療AKI 的潛在治療干預(yù)措施。

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