導語：類風濕性關節(jié)炎是一種無法治愈的慢性自身免疫性疾病，影響著全球約 1% 的人口，主要影響女性性。間充質(zhì)干細胞可能成為類風濕關節(jié)炎患者的一種有吸引力的治療選擇，因為這些細胞具有再生和免疫調(diào)節(jié)能力。

什么是類風濕關節(jié)炎

類風濕關節(jié)炎（RA）是一種慢性全身性自身免疫性疾病，主要影響關節(jié)，但也可能累及其他器官。其病因尚不完全明確，但與遺傳、環(huán)境和感染等因素密切相關。該病的發(fā)病高峰年齡在30-50歲之間，女性發(fā)病率高于男性。

間充質(zhì)干細胞通過免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促進組織修復和抗氧化等多種機制，在治療類風濕關節(jié)炎中發(fā)揮了重要作用。

本文通過一項實驗結果中的四個臨床案例來證明間充質(zhì)干細胞對于治療類風濕關節(jié)炎有效果。

臨床案例總結|干細胞治療成為了類風濕關節(jié)炎患者的救星

2021年2月24日，英國諾丁漢特倫特大學在國際期刊《Front. Immunol.》上發(fā)布了一篇《類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的多能間充質(zhì)基質(zhì)細胞；從發(fā)病機制中的主導作用到潛在的治療救星？》的實驗結果。

其中類風濕關節(jié)炎的板塊中研究表明間充質(zhì)干細胞對于治療類風濕關節(jié)炎有效果。

目的：有鞏固這些知識對于進一步了解間充質(zhì)干細胞用于免疫穩(wěn)態(tài)恢復的新興領域以及促進治療方法的開發(fā)和優(yōu)化至關重要，特別是對于對所有現(xiàn)有療法均有耐藥性的耐藥性風濕性自身免疫性疾病。

方法：四項研究總共663名患者加入此項試驗，我們專注于實驗模型環(huán)境中的這些疾病以及在人類中出現(xiàn)的初步臨床試驗數(shù)據(jù)，其中概念驗證臨床前研究表明全身間充質(zhì)干細胞輸注對類風濕關節(jié)炎患者具有有益影響。

使用間充質(zhì)干細胞治療類風濕關節(jié)炎的四項臨床試驗

臨床研究一：《人臍帶間充質(zhì)干細胞治療活動性類風濕關節(jié)炎患者的安全性和有效性》

2013年中國人民解放軍第323醫(yī)院王黎明等研究人員在國際期刊《Stem cell development》上發(fā)布了一篇《人臍帶間充質(zhì)干細胞治療活動性類風濕關節(jié)炎患者的安全性和有效性》的研究結果。

介紹：Wang 等人進行了兩項研究；一項是 I/II 期臨床試驗，治療了172名類風濕關節(jié)炎患者，并進行了長達8個月的隨訪 。

結果：患者者通過靜脈注射分為兩組接受不同的治療：改善病情的抗風濕藥物 (DMARDs) 加不含臍帶間充質(zhì)干細胞的培養(yǎng)基，或 DMARDs 加臍帶間充質(zhì)干細胞組（每次4×10⁷個細胞）。記錄不良事件和臨床信息。進行血清學標志物測試以評估安全性和疾病活動性。

測量血清中炎性趨化因子/細胞因子的水平，并分析外周血淋巴細胞亞群。輸注期間或之后均未觀察到嚴重不良反應。

DMARDs加不含臍帶間充質(zhì)干細胞的培養(yǎng)基組與DMARDs加UC-MSCs組治療前后3個月健康評估問卷(HAQ)、28關節(jié)疾病活動度評分(DAS28)、CRP、RF及調(diào)節(jié)性T細胞評分比較。

(A)評估HAQ評分；

(B)測定DAS28評分；

(C)評估血清CRP水平；

(D)測定血清RF水平；

(E)檢測CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞占CD4+T細胞的百分比。

白柱代表治療前數(shù)值，暗柱代表治療后數(shù)據(jù)。 *P < 0.05，治療前與治療后；#P < 0.01，治療前后；cP < 0.05，兩組治療后； &P < 0.01，兩組治療后。DMARDs 加培養(yǎng)基不含 UC-MSCs 組 n = 36；DMARDs 加 UC-MSCs 組 n = 58。CRP，C 反應蛋白；RF，類風濕因子。

首次臍帶間充質(zhì)干細胞注射治療后，患者血清腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平降低（P<0.05），外周血CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)調(diào)節(jié)性T細胞百分比升高（P<0.05）。

治療效果無需持續(xù)給藥即可維持3-6個月，與外周血調(diào)節(jié)性T細胞百分比升高相關。在此期間后重復輸注可以增強治療效果。根據(jù)美國風濕病學會改善標準、28關節(jié)疾病活動評分和健康評估問卷，治療后疾病得到顯著緩解。

結論：我們的數(shù)據(jù)表明，使用DMARDS加臍帶間充質(zhì)干細胞治療可為活動性類風濕關節(jié)炎患者提供安全、顯著和持久的臨床益處。

臨床研究二：《臍帶間充質(zhì)干細胞治療類風濕關節(jié)炎患者的療效和安全性：一項前瞻性 I/II 期研究》

2019年12月中國人民解放軍空軍第986醫(yī)院在國際雜志《Drug development treatment》發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細胞治療類風濕關節(jié)炎患者的療效和安全性：一項前瞻性 I/II 期研究》的研究結果。

這一項是對 64 名患者的研究，隨訪時間為 3 年，以獲取長期結果。

結果：在這兩項研究中，患者均接受了單劑量系統(tǒng)注射同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞（4 × 10?⁷ 個細胞/患者）聯(lián)合低劑量 DMARD 治療（來氟米特、硫酸羥氯喹或甲氨蝶呤）。

結果是沒有嚴重的不良反應，并且通過美國風濕病學會改善標準 (ACR)、DAS-28、ESR 和健康評估問卷 (HAQ) 測量緩解。

此外，還報告了低水平的 CRP、類風濕因子 (RF) 和抗環(huán)瓜氨酸肽 (抗 CCP) 抗體、TNF-α 和 IL-6 細胞因子。兩項研究均報告了這些臨床結果，以及血液T-reg細胞百分比的增加。

臨床研究三：《血清IFN-γ水平預測間充質(zhì)干細胞移植對活動性類風濕關節(jié)炎的治療效果》

2018年，第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所在國際雜志《Journal of Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《血清 IFN-γ 水平預測間充質(zhì)干細胞移植對活動性類風濕關節(jié)炎的治療效果》的研究結果。

介紹：一項小型研究針對9名類風濕關節(jié)炎患者，這些患者未接受任何生物化合物治療，但接受了靜脈注射同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞。

在這項 I 期臨床試驗中，間充質(zhì)干細胞劑量為每名受試者 2.5×10⁷個、5×10⁷個或 1×10⁸個臍帶間充質(zhì)干細胞。

結果：

疾病活動性評估。各組間充質(zhì)干細胞注射前后的 DAS28 值、HAQ 評分、ESR 和 CRP 水平。

(a) DAS28 值；

(b)HAQ評分；

(c)血清 ESR；

(d)血清 CRP 水平；

(e)反應組 MSCT 后醋酸潑尼松劑量的變化；

每個點代表反應組中的一名患者（n = 23）。*P < 0.05，與 MSCT 前的反應組相比；與無反應組和對照組相比，根據(jù)單因素方差分析。誤差線表示 SEM。CRP C 反應蛋白、ESR紅細胞沉降率

安全性、DAS28、HAQ 和 VAS 評分下降以及血液中ESR、CRP、IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α 水平下降（尤其是在 MSC 劑量較高的情況下）均有所改善。

安全性評估：間充質(zhì)干細胞注射治療期間及治療后未發(fā)生嚴重急性不良事件。3例患者在間充質(zhì)干細胞輸注后出現(xiàn)寒戰(zhàn)或發(fā)熱（≤ 39 ℃），但未經(jīng)任何干預在3小時內(nèi)恢復。

無患者發(fā)生移植物抗宿主病 (GVHD)，亦無嚴重感染。常規(guī)血液檢查、肝腎功能分析、胸部 X 光檢查、尿液分析或心電圖檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

臨床研究四：《自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植對難治性類風濕關節(jié)炎患者調(diào)節(jié)性T細胞的充分免疫調(diào)節(jié)作用》

2020年4月28日，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學在國際雜志《Journal of Immunology Research》上發(fā)布了一篇《自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植對難治性類風濕關節(jié)炎患者調(diào)節(jié)性T細胞的充分免疫調(diào)節(jié)作用》的研究結果。

介紹：一項先導研究涉及13名難治性類風濕關節(jié)炎患者，他們聯(lián)合常規(guī)療法靜脈輸注了一劑自體骨髓間充質(zhì)干細胞（1 至 2 × 10?⁶個細胞/kg 體重）。

結果

MSCT 前后上清液中的細胞因子水平：

（a）IL-4；（b）IL-10；

（c）TGF- β；（d）IL-17A；

（e）TNF- α；（f）IFN- γ。

數(shù)據(jù)以平均值±SEM 表示。 ? ^? P < 0.05 和 ?^?? P < 0.01。MSCT：間充質(zhì)干細胞移植；TGF- β：轉(zhuǎn)化生長因子-β；TNF- α：腫瘤壞死因子-α；IFN- γ：干擾素-γ；SEM：平均值的標準誤差。

當前數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞療法對難治性類風濕關節(jié)炎患者具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，尤其是通過增加 IL-10 和 TGF- β的蛋白質(zhì)水平，這兩種細胞因子是 Tregs 的重要因子。此外，在干預結束時，Tregs的獨特轉(zhuǎn)錄因子 FOXP3 基因表達的大幅增加可能反映了 MSCs 在免疫系統(tǒng)中將 T 淋巴細胞分化為Tregs的能力。

不良事件：在 12 個月的隨訪期間，13 名患者均未觀察到任何負面事件。

總結

總而言之，多項臨床試驗已為間充質(zhì)干細胞的安全性提供了支持，特別是對于難治性類風濕關節(jié)炎。在后續(xù)的隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應。

參考資料：El-Jawhari JJ, El-Sherbiny Y, McGonagle D and Jones E (2021) Multipotent Mesenchymal Stromal Cells in Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus; From a Leading Role in Pathogenesis to Potential Therapeutic Saviors? Front. Immunol. 12:643170. doi: 10.3389/fimmu.2021.643170.

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