導(dǎo)語：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，當(dāng)您的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自己身體的組織時(shí)，就會(huì)發(fā)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供新的修復(fù)策略。再生醫(yī)學(xué)和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）療法的使用最近成為潛在的選擇。

什么是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性全身性自身免疫性疾病，主要影響關(guān)節(jié)，但也可能累及其他器官。其病因尚不完全明確，但與遺傳、環(huán)境和感染等因素密切相關(guān)。該病的發(fā)病高峰年齡在30-50歲之間，女性發(fā)病率高于男性。

隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供新的修復(fù)策略。間充質(zhì)干細(xì)胞療法的使用最近成為潛在的選擇。

本文主要盤點(diǎn)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

四項(xiàng)研究677例患者證實(shí)：干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全有效！

臨床研究一：《臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：Ia 期臨床試驗(yàn)?》

2018年8月首爾大學(xué)醫(yī)院的研究人員在國際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇關(guān)于《臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：Ia 期臨床試驗(yàn) 》的研究結(jié)果。

有效性評(píng)估

在11名接受篩選的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，有9人入選。參與者主要是女性 (78%)，平均年齡為 57.4 歲。針對(duì)已確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行的 Ia 期 臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)短期安全問題。

在輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞長達(dá)4周，所有群集中均未出現(xiàn)不祥的安全信號(hào)。

在輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞期間生命體征穩(wěn)定，未觀察到有臨床意義的心電圖變化。5 × 10 ⁷個(gè)細(xì)胞組中僅有一名患者在輸注后60分鐘出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，但確定這與輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞無關(guān)。

血液學(xué)特征中未發(fā)現(xiàn)重大異常，肝腎功能等血清化學(xué)特征未觀察到異常。4 周時(shí)血清尿酸水平略有升高，但變化較小，未發(fā)生相關(guān)不良事件。未報(bào)告嚴(yán)重不良事件或劑量限制性毒性 (DLT)。

安全性性評(píng)估

這項(xiàng) Ia 期研究表明，單次靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者具有良好的安全性。在后續(xù)的隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

臨床案例二：《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性：一項(xiàng)前瞻性 I/II 期研究》

2019年，中國人民解放軍空軍第986醫(yī)院在國際期刊《Drug development treatment》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性：一項(xiàng)前瞻性 I/II 期研究》的研究結(jié)果。

研究招募64名年齡為18~64歲的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，通過血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)評(píng)估安全性，通過28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分（DAS28）和健康評(píng)估問卷（HAQ）評(píng)估療效。

有效性評(píng)估

圖1：圖中患者，68歲，男性，1998年確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2010年首次入院。

（圖1A）表現(xiàn)為雙手不能伸直。

（圖1B）治療3年后，停用抗風(fēng)濕藥物5年，雙手伸展自如，關(guān)節(jié)周圍風(fēng)濕結(jié)節(jié)逐漸變軟、消退。

圖2：圖中患者，33歲，女性，病程4年

( 圖2A )咬牙困難，腫脹疼痛，晨僵；

( 圖2B )經(jīng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞治療1周后，癥狀明顯改善。

安全性評(píng)估

我們觀察了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受期待間充質(zhì)干細(xì)胞治療后長達(dá)8個(gè)月的情況，發(fā)現(xiàn)在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注期間或之后均未出現(xiàn)任何急性嚴(yán)重副作用，只有少數(shù)患者（4％）在輸注過程中出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，如流感等癥狀，這些癥狀在數(shù)小時(shí)內(nèi)消失，無需任何治療。

在后續(xù)的隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

臨床案例三：《基于間充質(zhì)干細(xì)胞的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療》

2021年10月，納扎爾巴耶夫大學(xué)在國際期刊《International Journal of Molecular Sciences》上發(fā)布了一篇《基于間充質(zhì)干細(xì)胞的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療》的研究結(jié)果。

招募了276名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，以評(píng)估不同劑量同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的療效。

有效性評(píng)估

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)標(biāo)識(shí)符	研究設(shè)計(jì)	細(xì)胞來源	患者人數(shù)	給藥途徑和劑量	隨訪時(shí)間（月）	治療前或?qū)φ战M的臨床狀況	治療后臨床狀況
NCT01663116	隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增 Ib/IIa 期	同種異體 AT MSCs	53	1、2或 4 × 10 6細(xì)胞/kg 體重，每周三次靜脈注射	6	1 個(gè)月后DAS28-ESR ↑、CRP ↑、 ACR20 反應(yīng)（29%）和 3 個(gè)月后（0%）	DAS28-ESR ↓、CRP ↓、 1 個(gè)月后 ACR20 反應(yīng)（20–45%）和 3 個(gè)月后 ACR20 反應(yīng)（15–25%）
NCT03333681	第一階段	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	9	1至2×106細(xì)胞/kg體重，單次靜脈注射	12	DAS28-ESR ↑、VAS ↑、ESR ↑、CRP ↑、RF ↑、抗-CCP↑	DAS28-ESR↓、VAS↓、ESR↓、CRP↓(NS)、RF↓、抗 CCP↓ (NS)
NCT01873625	隨機(jī)、三盲、單中心、安慰劑對(duì)照 I/II 期	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	30	4.2 × 10 7個(gè)細(xì)胞/患者，單次 IA 注射	12	DAS28 ↑、VAS ↑、WOMAC ↑、ESR ↑、CRP ↑、疼痛 FWD ↓、WD ↓、凝固時(shí)間↓、站立時(shí)間↓	DAS28 ↓（NS）、VAS ↓、WOMAC ↓、ESR ↓（NS）、CRP ↓（NS）、疼痛 FWD ↑、WD ↑、凝固時(shí)間 ↑、站立時(shí)間 ↑
NCT01547091	前瞻性 I/II 期	同種異體 UC MSCs	172	4 × 10 7個(gè)細(xì)胞/患者，單次靜脈注射	36	DAS28 ↑、HAQ ↑、CRP ↑、ESR ↑、RF ↑、抗CCP ↑、TNF-α ↑、IL-6 ↑	DAS28↓、HAQ↓、CRP↓、ESR↓、RF↓、抗 CCP↑、TNF-α↓、IL-6↓
NCT02221258	Ia 期，開放標(biāo)簽，劑量遞增	同種異體臍帶血干細(xì)胞	9	2.5 × 10 7、5 × 10 7或 1 × 10 8細(xì)胞/患者，單次靜脈注射	1	DAS28 ↑、VAS ↑、HAQ↑、CRP↑、IL-1β↑、IL-6↑、IL-8↑、TNF-α↑	DAS28↓、VAS↓、HAQ↓、CRP↓、IL-1β↓、IL-6↓、IL-8↓、TNF-α↓

研究顯示，與安慰劑組患者相比，根據(jù)韓國西安大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC)、視覺模擬量表 (VAS)、凝固時(shí)間和長達(dá) 12 個(gè)月的無痛步行距離，接受膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的患者表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床效果。

基于這些數(shù)據(jù)，作者提出，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者來說，膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通常是安全的，并且耐受性良好。

安全性評(píng)估

在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，15–25%的人在3個(gè)月后仍保持這種治療效果，但在安慰劑對(duì)照組中并非如此。結(jié)論是，間充質(zhì)干細(xì)胞的使用耐受性良好，且未表現(xiàn)出劑量依賴性毒性。

在后續(xù)隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

臨床研究四：《間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的安全性和有效性：臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析》

2023年7月，BioXscience 先進(jìn)療法和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究人員在《PLOS ONE》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的安全性和有效性：臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析》的研究結(jié)果。

358例患者納入的研究

有效性評(píng)估

我們的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析是第一項(xiàng)實(shí)質(zhì)性總結(jié)全身性間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的安全性的研究，這些間充質(zhì)干細(xì)胞是從臍帶 (UC)、脂肪組織 (AT) 和骨髓 (BM) 中分離出來的。

這項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)每個(gè)系統(tǒng)器官類別在間充質(zhì)干細(xì)胞給藥期間或之后出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

álvaro-Gracia等人沒有報(bào)告實(shí)驗(yàn)室值異常或相關(guān)生命體征異常、惡性腫瘤或死亡。Yang等人的研究未發(fā)現(xiàn)常規(guī)血液檢查、肝腎功能分析、尿液分析或心電圖有顯著異常。

安全性評(píng)估

我們的研究結(jié)果表明，當(dāng)傳統(tǒng)的合成抗風(fēng)濕藥物 (cs-DMARDs) 治療失敗且生物DMARDs不可行時(shí)，可以考慮使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎?？傮w而言，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中觀察到良好的安全性，并且沒有危及生命的事件。在后續(xù)的隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究進(jìn)展

截止2024年9月4日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究項(xiàng)目有19項(xiàng)，已完成的有11項(xiàng)。

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是有效且安全的，能夠促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)、促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與遷移、促進(jìn)突觸重塑、新血管形成，并整合到主要神經(jīng)回路中，從而恢復(fù)受損的神經(jīng)功能。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評(píng)估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中發(fā)揮更大的作用。

• álvaro-Gracia, J.M.; Jover, J.A.; García-Vicu?a, R.; Carre?o, L.; Alonso, A.; Marsal, S.; Blanco, F.; Martínez-Taboada, V.M.; Taylor, P.; Martín-Martín, C. Intravenous administration of expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells in refractory rheumatoid arthritis (Cx611): Results of a multicentre, dose escalation, randomised, single-blind, placebo-controlled phase Ib/IIa clinical trial. Ann. Rheum. Dis. 2017, 76, 196–202. 
• Shadmanfar, S.; Labibzadeh, N.; Emadedin, M.; Jaroughi, N.; Azimian, V.; Mardpour, S.; Kakroodi, F.A.; Bolurieh, T.; Hosseini, S.E.; Chehrazi, M. Intra-articular knee implantation of autologous bone marrow–derived mesenchymal stromal cells in rheumatoid arthritis patients with knee involvement: Results of a randomized, triple-blind, placebo-controlled phase 1/2 clinical trial. Cytotherapy 2018, 20, 499–506. 
• Yang Y., He X., Zhao R., Guo W., Zhu M., Xing W., Jiang D., Liu C., and Xu X., Serum IFN-γ levels predict the therapeutic effect of mesenchymal stem cell transplantation in active rheumatoid arthritis, Journal of Translational Medicine. (2018) 16, no. 1, Erratum in: Journal of Translational Medicine 2021 Sep 23; 19(1): 402, PMID: 29903026.https://doi.org/10.1186/s12967-018-1541-4, 2-s2.0-85048612688.
• Ghoryani, M.; Shariati-Sarabi, Z.; Tavakkol-Afshari, J.; Ghasemi, A.; Poursamimi, J.; Mohammadi, M. Amelioration of clinical symptoms of patients with refractory rheumatoid arthritis following treatment with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells: A successful clinical trial in Iran. Biomed. Pharmacother. 2019, 109, 1834–1840. 
• Shadmanfar S., Labibzadeh N., Emadedin M., Jaroughi N., Azimian V., Mardpour S., Kakroodi F. A., Bolurieh T., Hosseini S. E., Chehrazi M., Niknejadi M., Baharvand H., Gharibdoost F., and Aghdami N., Intra-articular knee implantation of autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in rheumatoid arthritis patients with knee involvement: results of a randomized, triple-blind, placebo-controlled phase 1/2 clinical trial, Cytotherapy. (2018) 20, no. 4, 499–506, https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.12.009, 2-s2.0-85044681809.
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• Chen FH, RS T. Mesenchymal stem cells in arthritic diseases. JAr Ther. 2008;10(5):223.

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