骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種進(jìn)行性和使人衰弱的關(guān)節(jié)疾病，預(yù)計(jì)到2040年將影響多達(dá)25%的人口，并代表著巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)?；颊咦畛踅邮芪锢碇委?、活動(dòng)改變、體重減輕、非甾體類抗炎藥和/或關(guān)節(jié)內(nèi)注射的組合治療，目的是改善癥狀。當(dāng)OA進(jìn)展到末期且非手術(shù)治療失敗時(shí)，全關(guān)節(jié)置換術(shù)可能是一種有效的替代方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種領(lǐng)先的研究性治療產(chǎn)品，因?yàn)樗鼈兙哂卸喾N作用機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞已在許多較小的階段試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，可有效減輕疼痛和患者癥狀。

在對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的工作原理有基本了解之前，早期試驗(yàn)的初步療效結(jié)果引起了極大的熱情，并促使人們急于將間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品商業(yè)化用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎 (KOA) 患者。

因此，加拿大關(guān)節(jié)炎計(jì)劃大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎中的間充質(zhì)干細(xì)胞作用機(jī)制以及這些細(xì)胞是否僅限于炎癥消退與軟骨保護(hù)和/或再生作用的集體知識(shí)仍然存在差距。與間充質(zhì)干細(xì)胞給藥相關(guān)的懸而未決的問題以及識(shí)別有效供體間充質(zhì)干細(xì)胞的選擇標(biāo)準(zhǔn)也仍然存在。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎患者可全面改善疼痛和癥狀并減少滑膜炎癥

為了解決其中一些缺點(diǎn)，加拿大關(guān)節(jié)炎計(jì)劃大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)啟動(dòng)了一個(gè)使用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療12名中度至重度KOA患者（ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT02351011）。

鑒于這是加拿大的第一個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞試驗(yàn)，該試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)》官網(wǎng)上，主要目的是評(píng)估臨床安全性。我們還使用了廣泛的分析方法工具包，包括患者報(bào)告的結(jié)果、成像，以更好地了解間充質(zhì)干細(xì)胞的劑量、作用機(jī)制和供體選擇。

方法

十二名患者被納入四個(gè)隊(duì)列；前三個(gè)隊(duì)列中的每個(gè)隊(duì)列中的三名患者接受了6.5±1.5mL賦形劑中的1×106、10×106和50×106BM-MSC。在隊(duì)列編號(hào)4中，每位患者 (n=3) 接受1×106、10×106或50×106BM-MSCs。在BM-MSCs注射后48小時(shí)、1周、2周、6周、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月進(jìn)行臨床隨訪。

在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)記錄身體檢查、不良事件和患者報(bào)告的結(jié)果測(cè)量 (PROM)。在基線、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行磁共振成像 (MRI)；在基線和3個(gè)月時(shí)收集滑液；在基線、2周、6周、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)收集血液和尿液。

結(jié)果

安全性：沒有嚴(yán)重的不良事件，盡管有四名患者有輕微的、短暫的不良事件。

臨床結(jié)果

在BM-MSC治療12個(gè)月后，我們觀察到KOOS疼痛 ( p=0.025)、癥狀 (p=0.033) 和生活質(zhì)量 (QOL；p=0.037) 和WOMAC僵硬 ( p=0.021) 有顯著改善相對(duì)于基線（圖1A，1B）。5000萬(wàn)BM-MSC劑量組中的所有四名患者在除KOOS運(yùn)動(dòng)（2/4患者有改善）和QOL（3/4的患者在12個(gè)月的隨訪中有改善）（圖1C）。100萬(wàn)劑量中至少有一半 (2/4) 的患者和1000萬(wàn)劑量中至少有一名患者在所有評(píng)分中均顯示MCID（圖1C)。然而，5000萬(wàn)劑量隊(duì)列中達(dá)到PROM MCID的患者數(shù)量最多（圖1C）。

(A)：注射BM-MSG后WOMAC（左）和 KOOS（右）分量表的進(jìn)展。WOMAC分?jǐn)?shù)已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，因此較高的WOMAC分?jǐn)?shù)表示更好的結(jié)果。顯示的p值用于使用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)比較基線和1年隨訪。

(B)：患者報(bào)告的結(jié)果測(cè)量 (PROM) 相對(duì)于基線的增量。虛線表示最小臨床重要差異閾值10。綠色表示100萬(wàn)，藍(lán)色表示1000萬(wàn)，紅色表示 5000 萬(wàn) BM-MSC 劑量組。

(c)：每組患者的數(shù)量（每組四名）在每個(gè)PROM中具有最小的臨床顯著改善（相對(duì)于每個(gè)PROM的基線的增量>10）。

核磁共振結(jié)果

6個(gè)月和12個(gè)月隨訪時(shí)的形態(tài)學(xué)MRI軟骨評(píng)分 (WORMS) 顯示，相對(duì)于基線，在任何時(shí)間點(diǎn)都沒有顯著變化（圖2A）。從基線到12個(gè)月，軟骨的任何區(qū)域的T2評(píng)分都沒有變化。髕骨區(qū)域的T2分?jǐn)?shù)略有增加。1、10或5000萬(wàn)BM-MSC隊(duì)列之間的T2變化（基線至12個(gè)月）沒有差異。

(A)：軟骨形態(tài)在間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 處理后沒有改變。顯示了相對(duì)于基線的倍數(shù)變化。每個(gè)MSC劑量n=4。

(B)：滑膜炎評(píng)分（顯示為相對(duì)于基線的倍數(shù)變化）在劑量之間略有不同。n=4表示 50，n=3表示10和100萬(wàn)MSC劑量?；€和1年隨訪之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在所有測(cè)試劑量下都是安全的，并且可能改善膝關(guān)節(jié)特定關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量的各個(gè)方面。使用廣泛的分析工具來(lái)量化成像、生物標(biāo)志物和分子變化，我們探討了BM-MSC介導(dǎo)的軟骨形態(tài)、膠原蛋白含量、軟骨退化、滑膜炎癥、關(guān)節(jié)微環(huán)境和關(guān)節(jié)免疫效應(yīng)物的變化。

我們報(bào)告了推定的軟骨保護(hù)作用和減少的滑膜炎癥，這在5000萬(wàn)BM-MSC細(xì)胞劑量下可能更有效。使用一組抗炎和抗纖維化標(biāo)記物，我們首次能夠預(yù)測(cè)臨床療效。

我們關(guān)于安全性的主要發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)中報(bào)道的一致。Lalu等人在對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中證明沒有嚴(yán)重的不良事件。在我們的研究中，四名患者有短暫的疼痛和腫脹，在沒有干預(yù)的情況下幾天內(nèi)就會(huì)消退。在我們的隊(duì)列中沒有觀察到全身性副作用，我們也報(bào)告了骨髓穿刺后沒有并發(fā)癥。

來(lái)自我們12名患者的自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，從基線到12個(gè)月的隨訪，KOOS疼痛、癥狀和QOL評(píng)分以及WOMAC僵硬在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。我們的研究結(jié)果支持BM-MSC誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用和功能改善。

我們的分析為BM-MSC劑量和BM-MSC降低滑膜炎癥和軟骨降解提供了重要的見解，并提供了一個(gè)高度預(yù)測(cè)性的供者選擇標(biāo)準(zhǔn)，這將是用間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

1、間充質(zhì)干細(xì)胞的成軟骨分化特性

間充質(zhì)干細(xì)胞擁有向軟骨細(xì)胞分化的潛能, 使其在OA的軟骨修復(fù)中具有重要作用。MSCs可以向受損的軟骨組織發(fā)生遷移，進(jìn)而分化成軟骨細(xì)胞修復(fù)缺損的軟骨。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用

盡管OA通常被認(rèn)為是退行性疾病, 但越來(lái)越多的研究表明炎癥是OA的發(fā)生與進(jìn)展中不容忽視的一個(gè)重要因素。MSCs擁有高效的免疫調(diào)節(jié)及抗炎效果，已有研究證實(shí)MSCs具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，并通過調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用。

MSCs還通過調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的功能狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。因此, MSCs可能通過多種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)以克服OA滑膜炎癥及促進(jìn)軟骨修復(fù)。

總結(jié)

我們報(bào)告說(shuō)，在單次間充質(zhì)干細(xì)胞注射后12個(gè)月，使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的，并且可以改善晚期膝關(guān)節(jié)患者的PROM。我們沒有報(bào)告形態(tài)學(xué)軟骨評(píng)分的改善或T2松弛值的降低。在50和1000萬(wàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞劑量下，我們確實(shí)看到了基于軟骨分解代謝生物標(biāo)志物的可能的軟骨保護(hù)作用。相對(duì)于100萬(wàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞劑量組，5000萬(wàn)劑量還顯示滑膜炎評(píng)分顯著降低。結(jié)合表明滑液中促炎性單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞流行率降低和促炎性 IL12細(xì)胞因子水平降低的數(shù)據(jù)，我們推測(cè)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可能主要用于減少滑膜炎癥。

重要的，我們表明，具有升高水平的抗炎和抗纖維化基因和蛋白質(zhì)標(biāo)記物的BM-MSCs可能在患者報(bào)告的結(jié)果方面具有改善的臨床療效，支持我們的假設(shè)，即骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞減少骨關(guān)節(jié)炎中的滑膜炎癥。

參考資料：Jaskarndip Chahal, Alejandro Gómez-Aristizábal, Konstantin Shestopaloff, Shashank Bhatt, Amélie Chaboureau, Antonietta Fazio, Jolene Chisholm, Amanda Weston, Julia Chiovitti, Armand Keating, Mohit Kapoor, Darrell J. Ogilvie-Harris, Khalid A. Syed, Rajiv Gandhi, Nizar N. Mahomed, Kenneth W. Marshall, Marshall S. Sussman, Ali M. Naraghi, Sowmya Viswanathan, Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Osteoarthritis Results in Overall Improvement in Pain and Symptoms and Reduces Synovial Inflammation, Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 8, August 2019, Pages 746–757, https://doi.org/10.1002/sctm.18-0183

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