一、簡介

腦癱 (CP) 是一種致殘性臨床病癥，可導(dǎo)致兒童功能和發(fā)育障礙。盡管受影響嬰兒的醫(yī)療護(hù)理取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，但近幾十年來，腦癱的總體發(fā)病率仍然沒有變化。這種臨床事件可能會限制兒童的日常功能能力并擾亂他們與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，如果臨床狀況惡化以及同時出現(xiàn)神經(jīng)、心血管或呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥等臨床并發(fā)癥，則會導(dǎo)致死亡。

此外，由于氧氣減少以及神經(jīng)通路和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的供應(yīng)進(jìn)一步減少，這種殘疾可能會伴隨智力遲鈍。腦癱的根本治療是個體化的多學(xué)科治療。很大一部分身體殘疾可以通過康復(fù)治療得到改善。一些藥物還可以緩解癲癇發(fā)作和運動困難。在某些情況下，神經(jīng)外科和骨科手術(shù)干預(yù)可能會有所幫助。然而，這些有針對性的干預(yù)措施都不能完全緩解腦癱癥狀或為受影響的兒童提供自然的生命健康。

缺氧的主要影響是腦癱兒童大腦發(fā)育遲緩，導(dǎo)致細(xì)胞因缺氧缺血性損傷而脆弱。因此，最近的努力集中在腦癱兒童的細(xì)胞恢復(fù)上。

在這方面，利用干細(xì)胞作為非特化細(xì)胞的母體，可轉(zhuǎn)化為特化細(xì)胞，目前備受關(guān)注。事實上，通過將干細(xì)胞分化為腦細(xì)胞、肌肉細(xì)胞或心臟細(xì)胞，可以加速減少腦癱兒童殘疾的進(jìn)程。如今，目前關(guān)于如何使用干細(xì)胞進(jìn)行治療的知識已經(jīng)有所提高。事實上，現(xiàn)在有望開發(fā)出通過干細(xì)胞移植來改善受損細(xì)胞的方法，以治愈CP相關(guān)損傷。本綜述旨在評估與干細(xì)胞對腦癱患者有益作用相關(guān)的臨床試驗。

研究目的

這項薈萃分析的主要目的是通過粗大運動功能分類系統(tǒng)（GMFCS）量表評估干細(xì)胞治療對改善腦癱患者癥狀的功效。

文獻(xiàn)檢索方法

檢索關(guān)鍵詞為干細(xì)胞/腦癱/細(xì)胞治療/GMSCS量表，單獨或組合。然后篩選標(biāo)題和摘要，排除所有不相關(guān)和重復(fù)的文章。僅對臨床試驗進(jìn)行了詳細(xì)評估。最終的納入決定由兩位研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)做出。這些審稿人分別提取了有關(guān)研究細(xì)節(jié)（研究設(shè)計、發(fā)表年份和患者人數(shù)）、患者特征、CP診斷細(xì)節(jié)及其危險因素的數(shù)據(jù)。

關(guān)注干細(xì)胞治療腦癱患者運動功能改善可能產(chǎn)生的影響的論文被視為納入標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：數(shù)據(jù)不完整或僅有摘要可用的評論或觀察性文章和研究、以英語以外的任何語言撰寫的論文以及未發(fā)表的材料。

根據(jù)納入的關(guān)鍵詞初步審查的77項研究中，只有6項符合研究標(biāo)準(zhǔn)，最終被認(rèn)為符合審查資格（圖1）。

結(jié)果

基于電子數(shù)據(jù)庫的審查總共產(chǎn)生了77篇手稿，討論通過考慮干細(xì)胞療法來改善GMFCS。只有六項試驗符合納入標(biāo)準(zhǔn)，評估了干細(xì)胞療法對保留腦癱患者癥狀的有益效果。研究選擇流程圖如圖1所示。研究參與者接受了1或6個月的隨訪。表1列出了6項合格研究的主要特征。

Chen等人進(jìn)行了一項研究于2013年在中國對60名腦癱患者進(jìn)行了研究，這些患者接受自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療并隨訪12個月。根據(jù)研究結(jié)果，完成治療方案后3個月內(nèi)GMFCS評分提高了42.6%，6個月內(nèi)提高了58.6%。治療方案未報告不良事件。

王等人的研究2013年在中國，52名腦癱患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，運動評分改善了11.86%。

2013年Mancias-Guerra等人的研究中，18名墨西哥患者接受了干細(xì)胞鞘內(nèi)注射。在該臨床試驗的第一階段中，對注射后患者的運動功能與治療前相比進(jìn)行的評估顯示，GMFCS評分平均改善了35.35%。

2014年Zali等人的一項研究中，12名患有腦癱的伊朗兒童接受了鞘內(nèi)注射CD133陽性富集骨髓祖細(xì)胞。經(jīng)過6個月的觀察，與患者的基線GMFCS相比，結(jié)果顯示平均改善百分比約為44.4%。

作者	國家（年份）	患者人數(shù)	細(xì)胞來源	移植途徑	后續(xù)行動	GMFCS分?jǐn)?shù)提高 (95%CI)	重量， ％
陳等人	中國（2013）	60	神經(jīng)干細(xì)胞樣（NSC樣）細(xì)胞	鞘內(nèi)	12	41.7 (30.06 – 54.27)	15.73
陳等人	中國（2013）	60	神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞	鞘內(nèi)	12	58.3 (45.73 – 69.94)	15.73
王等人	中國（2013）	52	骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞	鞘內(nèi)和實質(zhì)內(nèi)	6	11.5 (5.40 – 22.97)	32.46
曼西亞斯-格拉等人	墨西哥（2013）	18	自體骨髓有核細(xì)胞	鞘內(nèi)和靜脈注射	6	33.3 (16.28 – 56.25)	5.16
扎利等人	伊朗 (2014)	12	骨髓來源的 CD133	鞘內(nèi)	6	41.7 (19.33 – 68.05)	3.15
史洛夫等人	印度（2014）	91	人類胚胎干細(xì)胞	肌注和靜脈注射	6	29.7 (21.26 – 39.72)	27.78

Shroff 等人發(fā)表的另一項研究于2014年在印度對91名年齡在2至18歲的患者進(jìn)行了四階段人類胚胎干細(xì)胞治療并隨訪1至2個月，評估了運動功能狀態(tài)的最終改善情況。在他們的研究中，在第一階段（包括91名患者）中，每天一次肌肉注射0.25mL人類胚胎干細(xì)胞 (hESC)，加上每7天兩次靜脈注射1mLhESC，總共8周。在第2階段和第3階段（延長4周），藥物使用相同的劑量方案，但間隔期為3至6個月，分別包括66名和38名患者。

最后，在6至12個月的間隔期后完成了第4階段。該階段的給藥方案與2階段相似，但hESC的靜脈劑量增加了1mL。完成研究方案后，在研究期間，30.2%的參與者獲得了良好的運動功能，GMFCS評分為1。治療方案沒有出現(xiàn)不良并發(fā)癥。

GMFCS評分的匯總百分比變化具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，有利于干細(xì)胞治療。由此產(chǎn)生的匯總估計表明，干細(xì)胞治療后1至6個月，GMFCS評分增加了30.7%（95%CI：25.80%至35.69%）。在這方面，異質(zhì)性檢驗具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）。

討論

回顧有效文獻(xiàn)顯示，關(guān)于干細(xì)胞療法改善腦癱療效的研究有限。

根據(jù)文獻(xiàn)檢索，僅進(jìn)行了6項臨床試驗來評估CP患者運動功能狀態(tài)的變化，而大多數(shù)已發(fā)表的報告僅限于表明CP表現(xiàn)顯著改善的病例報告。這項研究試圖尋找干細(xì)胞治療有益效果的試驗，最終顯示在完成治療方案后1至6個月內(nèi)，GMFCS評分改善高達(dá)41.1%。另一方面，不同方案的干細(xì)胞治療，包括自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療或人胚胎干細(xì)胞治療，可能會導(dǎo)致腦癱患者運動功能的增強(qiáng)。

然而，考慮到這些評估試驗。事實上，由于治療方案的差異以及治療階段之間不同的間隙期，研究發(fā)現(xiàn)運動功能的變化存在很大差異。因此，為了在干細(xì)胞治療腦癱患者后實現(xiàn)有效的綜合運動功能變化，應(yīng)使用相同的方案進(jìn)行進(jìn)一步的試驗。然而，目前的臨床試驗和病例報告可以證明干細(xì)胞治療對腦癱患者運動功能的有益影響。

一些臨床前研究檢查了各種類型的干細(xì)胞，如間充質(zhì)干細(xì)胞、雪旺細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞，最終表明這些干細(xì)胞在神經(jīng)再生中具有很高的功能功效。在這方面，使用自體干細(xì)胞移植似乎可以改善腦癱患者殘疾的大部分臨床癥狀。研究表明，移植自體骨髓來源的單核細(xì)胞可以改善運動、感覺、認(rèn)知和言語能力，并控制腸道和膀胱運動。

然而，干細(xì)胞對神經(jīng)恢復(fù)影響的確切機(jī)制仍不清楚。一些生理過程被認(rèn)為與該恢復(fù)過程有關(guān)。首先，間充質(zhì)干細(xì)胞可以與神經(jīng)宿主細(xì)胞顯著整合，建立突觸連接，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞功能。此外，MSC可以產(chǎn)生一些神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)受影響區(qū)域受損神經(jīng)組織的恢復(fù)。事實上，不同類型的干細(xì)胞，例如間充質(zhì)干細(xì)胞，可以分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系。

結(jié)論

有限的現(xiàn)有證據(jù)表明干細(xì)胞對腦癱患者運動功能恢復(fù)的治療作用。根據(jù)目前的薈萃分析，臨床試驗結(jié)果導(dǎo)致異質(zhì)性結(jié)果的原因可能是使用不同類型的干細(xì)胞、不同的治療方案以及治療階段之間不同的間隙期。總的來說，已發(fā)表的實驗、臨床試驗和病例報告表明干細(xì)胞移植對改善腦癱患者運動功能的潛在作用。

參考資料：如何引用：?以運動功能改善為重點的腦癱干細(xì)胞治療綜述。拱門神經(jīng)科學(xué)。2018；5(1)：e59387。?https://doi.org/10.5812/archneurosci.59387。

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