介紹

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球發(fā)病率和死亡率的第三大最常見原因，其特征是持續(xù)性氣流受限和組織破壞。它是由長期接觸有害顆粒（尤其是香煙煙霧）引起的，會導致慢性炎癥和肺結構改變。

COPD的病理生理學涉及影響氣道、肺實質和肺血管系統(tǒng)的氧化應激和蛋白酶/抗蛋白酶失衡。多種炎癥介質、氧化劑和過量蛋白酶的釋放導致肺泡囊破壞，隨后彈性回縮力喪失和生理機能障礙。

COPD患者通常表現(xiàn)為進行性呼吸困難、咳嗽和咳痰。COPD患者的4年生存率可以使用獨特的評分系統(tǒng)BODE指數進行預測。它基于FEV1（第一秒用力呼氣量）、6分鐘步行距離、mMRC（改良醫(yī)學研究委員會）呼吸困難量表和體重指數。估計4年生存率在18%到80%之間，具體取決于患者的BODE評分（指數越高，病情越差）。由于缺乏預防疾病進展的治愈性治療選擇，已建議使用單核干細胞治療COPD。

間充質干細胞具有祖細胞和免疫調節(jié)特性，這表明它們在治療基于免疫的疾病（例如COPD）中具有潛在的臨床應用價值。

我們報告了一名74歲的患者，該患者被診斷患有D組COPD超過13年，并接受了Regentime?程序的干細胞治療。該技術使用部分分化和特異性重定向的自體骨髓單核干細胞 (BM-MSC)（商標ID號：168469）。我們病例中的患者在干細胞治療后7年的臨床隨訪顯示主要癥狀和氧氣需求減少，特別是在治療后的前5年。

案例展示

一名67歲的男性于2015年作為門診病人就診，接受干細胞治療COPD的試驗。患者于2009年被診斷為D組COPD（mMRC評分為4，COPD評估測試評分為26，多次中度加重）：經常感到胸悶，嘗試爬山后感到氣喘吁吁，在家活動受限，知道自己的肺部狀況后不敢出門，睡不好，精力有限。

在傳統(tǒng)療法多年來未能改善他的生活質量后，該患者選擇嘗試干細胞療法。他接受了由五個步驟組成的 Regentime?程序：

a) 實驗前階段

在12小時的時間窗內，患者兩次肌內注射600mcg的非格司亭（粒細胞集落刺激因子）。最后一次給藥后數小時，記錄到白細胞計數增加。

b) 骨髓采集階段

使用裝有50,000單位10%肝素鈉的抽吸注射器，在局部麻醉下進行雙側骨髓抽吸：從每個髂后上嵴收集 100mL。在無菌條件下（封閉系統(tǒng)技術）將抽吸物轉移到輸液袋中。袋子在緩慢的三維實驗室搖床上保持在22°C。

c) 實驗室階段

將骨髓提取物在1830RCF下離心20分鐘。然后收集包括BM-MSC在內的細胞血沉棕黃層。將BM-MSC與綿羊肺超濾液 (ACE|PICO PULMO) 在22°C的振蕩器上孵育24小時。

d) 移植階段

在24小時的潛伏期之后，患者開始通過每3小時重復吸入15分鐘的氣霧劑來接受祖干細胞，總共6個療程。每個療程都與100mL生理鹽水溶液中的1000萬個干細胞（1mL）靜脈注射同時進行。

e) 移植后階段

病人在他的病房里被監(jiān)測了2天，以進行連續(xù)的生命體征評估和記錄任何不良反應。

結果

出院后，患者在家中接受了4周的監(jiān)測。他恢復了干細胞治療前的相同藥物。7年來，每6個月對該名患者進行一次隨訪，進行臨床評估。

他聲稱在干細胞治療后，他沒有經歷任何不良的影響。此外，他聲稱他對氧氣支持的需求減少了；我們的后續(xù)團隊登記，他在室內空氣中的氧飽和度沒有下降到89%。然而，在移植后的第6年和第7年，他開始重復使用制氧機，因為他在室內空氣中的氧飽和度重新開始下降，偶爾低于89%。睡眠時又開始使用生物呼吸器。

討論

主要結果及與文獻的比較

由于其有限的治療選擇，慢性阻塞性肺病是全球死亡的主要原因，其特征是影響全球超過3.9億人的進行性和衰弱性病程。它是由長期接觸有害顆粒引起的，其特征是氣道炎癥導致長期進行性呼吸道癥狀和影響患者生活質量的阻塞性肺病模式。

我們的患者在診斷為D組COPD后6年接受了吸入和靜脈輸注干細胞治療。干細胞治療后7年多的臨床隨訪顯示，對氧氣支持的需求減少，呼吸困難、咳嗽和疲勞等癥狀逐漸改善，特別是在移植后的前5年。盡管我們的患者的12年生存率估計為0.58%，但他在COPD診斷日期超過13年后仍然存活，據報道生活質量逐漸改善。

我們的結果表明死亡率降低和生活質量提高得到Squassoni SD等人的支持。誰發(fā)現(xiàn)在患有中度至重度 COPD的患者中輸注自體骨髓單核細胞可在12個月后改善肺泡氣體交換和擴散能力。

Ribeiro-Paes JT等人報告了類似的結果。通過靜脈輸注將干細胞療法應用于晚期COPD患者。他們聲稱他們的臨床狀況有所改善，對氧氣的耐受時間更長，并且在氧飽和度沒有顯著下降的情況下對努力的耐受性更高。此外，在他們的研究中，包括對嚴重肺氣腫患者進行靜脈內BM-MSCs給藥，StolkJ等人未發(fā)現(xiàn)不良反應，肺氣腫肺組織中內皮標志物表達增加了三倍，這表明治療后12個月嚴重受影響的肺區(qū)域的微血管反應。

因此，COPD的干細胞療法作為COPD傳統(tǒng)藥物的輔助手段，在生存、長期安全性和改善患者生活質量方面顯示出可喜的結果。

干細胞治療可能減緩慢阻肺進展的可能機制

文獻中已經研究了干細胞可能降低COPD進展的機制。首先，肺泡上皮細胞凋亡在COPD發(fā)病機制中起著重要作用，主要是由于阻斷了血管內皮生長因子（VEGF）信號通路。MSCs通過上調VEGF對肺泡上皮細胞產生抗凋亡作用，并具有分化為肺泡上皮細胞的潛力，這有助于恢復肺組織結構。

其次，已知暴露于有毒顆粒（如香煙煙霧）與有利于蛋白酶/抗蛋白酶失衡的炎癥和氧化過程有關。這導致通過金屬蛋白酶（MMP-9和MMP-12）降解細胞外基質，促進肺泡壁破壞和空腔擴大。建議將MSCs注入肺部以逆轉基質金屬蛋白酶的誘導，恢復蛋白酶/抗蛋白酶平衡。

第三，肺間充質干細胞的給藥可能會干擾COPD發(fā)病機制中涉及的炎癥過程。MSC被認為可以下調促炎介質，例如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1-β和白細胞介素6。進一步建議MSCs通過增加血紅素加氧酶-1水平來減少氧化應激，這具有抗氧化和細胞保護作用。

隨后，使用MSCs治療COPD患者呈現(xiàn)出令人鼓舞的效果，包括將MSCs分化為肺泡上皮細胞、恢復蛋白酶/抗蛋白酶平衡、調節(jié)炎癥過程和減少氧化應激。

局限性和優(yōu)勢

應該承認本病例報告的一些局限性，例如缺乏記錄數據；對該病例的隨訪僅是臨床的。其次，我們的結果表明，生活質量的改善需要通過大規(guī)模前瞻性研究進一步驗證，并且應該研究長期安全性。第三，需要評估適當的劑量、途徑和輸注速率以優(yōu)化治療。

同時，這份報告的優(yōu)勢也值得關注，因為它是全球首例通過吸入和靜脈注射干細胞移植治療慢性阻塞性肺病的病例報告，這可能增加了患者改善的機會。

結論

慢性阻塞性肺病是全世界死亡的主要原因之一。目前可用的療法未能阻止疾病進展和降低死亡率。因此，作為降低死亡率的試驗，出現(xiàn)了對潛在治愈性治療的需求。

Regentime?程序基于將增殖的部分分化和特異性重定向的自體成人骨髓來源的單核祖細胞干細胞移植到目標人群。將此程序應用于我們的患者，在降低死亡率和提高生活質量方面顯示出可喜的結果。

這表明 Regentime?程序是改善COPD患者肺功能的潛在關鍵療法。然而，更大規(guī)模的臨床試驗對于優(yōu)化治療劑量和途徑至關重要。

參考資料：Boulos R、Nemer L、Mansou V、Chahine NA (2022) 使用 Regentime? 程序治療慢性阻塞性肺病病例。Int J Stem Cell Res Ther 9:075。doi.org/10.23937/2469-570X/1410075

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