介紹：1型糖尿病，原名胰島素依賴型糖尿病,多發(fā)生在兒童和青少年,也可發(fā)生于各種年齡。起病比較急劇,體內(nèi)胰島素絕對不足,容易發(fā)生酮癥酸中毒,必須用胰島素治療才能獲得滿意療效，否則將危及生命。

1型糖尿病患者的概況正在發(fā)生變化，隨之而來的是我們對該疾病的理解?？傮w病理生理學特征是朗格漢斯胰島中功能性β細胞群的丟失（圖1）。假設表明，功能性β細胞質(zhì)量的喪失發(fā)生在類似于“協(xié)助自殺”的一系列事件中，其中β細胞的死亡可能是由于功能失調(diào)的β細胞的組合變得更多免疫系統(tǒng)可見，而免疫系統(tǒng)又會反應過度并破壞β細胞。

在早期（第1階段），1型糖尿病通常沒有癥狀；然而，自身免疫的發(fā)展通常在生命早期就可以檢測到，循環(huán)自身抗體靶向胰島素或其他蛋白質(zhì)，例如GAD65、胰島素瘤相關(guān)蛋白2 (IA2) 或鋅轉(zhuǎn)運蛋白8 (ZNT8) 。當大部分β細胞群功能失調(diào)或丟失時，會出現(xiàn)無癥狀的血糖異常（第2階段），隨后由于胰島素分泌不足或缺乏而出現(xiàn)高血糖癥狀（第3階段）。

1型糖尿病患者仍然依賴外源性胰島素作為基礎治療選擇。自1921年分離出胰島素以來，已經(jīng)引入了新穎且通用的制劑、類似物和遞送載體。連同大大改進的葡萄糖監(jiān)測，這些進步有助于提高1型糖尿病患者的生存率和預期壽命。盡管如此，只有少數(shù)1型糖尿病患者達到推薦的血糖和時間范圍目標，高血糖仍然是短期代謝和長期大血管和微血管并發(fā)癥的危險因素。此外，外源性胰島素的使用需要不間斷的血糖監(jiān)測和劑量滴定以減輕低血糖的風險。1型糖尿病患者的全因死亡率風險比一般人群高約三倍，而且1型糖尿病與心血管結(jié)局的相關(guān)性高于任何其他疾病，包括2型糖尿病。

治療1型糖尿病的方法有哪些？

如前所述，需要新的干預措施來預防和管理 1 型糖尿病。雖然進展有限，但 1 型糖尿病患者不斷發(fā)展的情況表明，除了確保準確滴定外源性胰島素外，對該疾病的有效管理還應依賴其他附加原則。

首先，顯然需要及早采取行動，通過免疫調(diào)節(jié)干預或其他疾病緩解手段來預防或延緩功能性β細胞群的破壞。

其次，需要刺激或重新編程剩余的β細胞群以平衡方式分泌胰島素，以避免以盡可能低的外源性胰島素劑量引起的重大血糖波動。

第三，降低心血管和腎臟結(jié)局等長期并發(fā)癥的風險似乎越來越重要（圖1） 。下面我們回顧了符合這三個標準的選定的當前和開發(fā)中的干預措施（表1）。

表1預防和管理1型糖尿病的非胰島素藥物

以免疫為中心的療法

1型糖尿病的免疫聚焦療法的首要目標是預防或延緩功能性β 細胞群的喪失。對1型糖尿病自身免疫的傳統(tǒng)理解集中在系統(tǒng)性免疫失調(diào)和逃避胸腺選擇并遷移到外周破壞胰島的自身反應性T細胞上。這種關(guān)于1型糖尿病發(fā)病機制的觀點被稱為 T 細胞介導的“殺人“。因此，最近的努力集中在細胞或細胞因子定向干預上，這些干預在其他自身免疫性疾病中取得了成功。靶向T細胞或促炎細胞因子的努力仍然有效，許多藥物正在積極開發(fā)中；然而，到目前為止，這些方法只取得了部分成功。

細胞定向干預：與傳統(tǒng)的以免疫為中心的1型糖尿病發(fā)病機制觀點一致，許多免疫調(diào)節(jié)策略都集中在靶向 T 效應細胞的抗體上?？笴D3抗體teplizumab和 otelixizumab已顯示出一定程度的β細胞功能喪失。

teplizumab最近被美國食品和藥物管理局授予突破性治療地位。正在進行的III期試驗（保護；ClinicalTrials.gov注冊號NCT03875729) 旨在評估teplizumab在最近診斷為1型糖尿病的兒童和青少年中的益處和安全性。

細胞因子定向干預：抗炎細胞因子特異性化合物已成功用于例如風濕性疾病，已作為直接靶向1型糖尿病中T或B細胞的替代品進行了測試，簡要總結(jié)如下。此外，為了刺激T調(diào)節(jié)細胞的增加，還對低劑量IL-2治療進行了測試，結(jié)果有些樂觀，最近的發(fā)展減輕了早期的警告，這包括可以說是狹窄的劑量范圍和缺乏對T調(diào)節(jié)細胞的完全特異性。

治療1型糖尿病的藥物有哪些？

接下來，我們將重點關(guān)注選定的化合物，這些化合物因其在1型糖尿病中作為胰島素輔助藥物的潛在益處而受到關(guān)注。

胰淀素：胰淀素缺乏是1型糖尿病的公認特征。作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，胰淀素抑制胰高血糖素分泌并有助于降低餐后血糖變異性。作為餐時胰島素的輔助藥物，注射用胰島淀粉樣多肽類似物普蘭林肽僅在美國獲準用于治療1型和2型糖尿病。在1型糖尿病中，普蘭林肽已被證明可以在一定程度上改善餐后血糖水平。它的臨床使用受到限制，可以說是因為療效不佳，同時會出現(xiàn)副作用，例如惡心，最重要的是餐后低血糖。

二甲雙胍 ： 二甲雙胍是一種低成本藥物，具有降糖作用，主要通過降低肝臟葡萄糖生成來實現(xiàn)。它不是1型糖尿病指南推薦的選擇。然而，部分由于其對胰島素抵抗的改善作用，二甲雙胍在控制該疾病方面具有一定的前景，尤其是在兒童和青少年以及患有1型糖尿病的肥胖人群中，研究表明胰島素需求減少和體重減輕。

維拉帕米：維拉帕米是一種常見的鈣通道阻滯劑，幾十年來一直用作抗高血壓藥物。在1型糖尿病小鼠模型中，維拉帕米通過一種機制促進功能性β細胞的存活，該機制涉及減少細胞氧化還原調(diào)節(jié)劑硫氧還蛋白相互作用蛋白的表達。在一項規(guī)模較小的II期試驗中，維拉帕米在保護成人1型糖尿病患者進餐刺激的C肽分泌方面優(yōu)于安慰劑，并且未發(fā)現(xiàn)安全問題。

未來展望

盡管對1型糖尿病預防和疾病緩解的研究不斷產(chǎn)生令人鼓舞的數(shù)據(jù)，但上述討論的方法在預防或管理1型糖尿病方面似乎都不夠有效。因此，未來的努力將需要一個新的重點，利用先前在1型糖尿病免疫病理生理學方面的經(jīng)驗，同時探索整合已嘗試或新治療方式的聯(lián)合療法的前景。此外，從2型糖尿病中吸取的關(guān)于某些藥物對例如體重和心腎風險的有益影響的經(jīng)驗教訓也可能證明與1型糖尿病相關(guān)。

我們回顧了以下這些方面的選定未來前景。

免疫干預

越來越清楚的是，健康個體也存在對胰島抗原的自身反應性，并且自體非清髓性造血干細胞移植后自身免疫復發(fā)。

聯(lián)合療法

已經(jīng)建議并鼓勵通過兩個機制不同的目標將免疫調(diào)節(jié)與β細胞特異性成分結(jié)合起來的聯(lián)合療法。真正有利的聯(lián)合療法可以說是那些成分針對不同的致病途徑（例如，全身性與β細胞特異性途徑），從而在有益效果方面產(chǎn)生協(xié)同作用的療法。這些聯(lián)合療法也應該是安全的，并且單獨和聯(lián)合使用時耐受性良好。

干細胞療法

在地平線上，我們接近基于干細胞療法的承諾，通過替換或補充已經(jīng)丟失或功能失調(diào)的β細胞提供潛在的治療方法。然而，干細胞衍生的β細胞也需要從免疫介導的破壞中拯救出來，這表明需要一定程度的免疫調(diào)節(jié)，即使在1型糖尿病中出現(xiàn)可行的干細胞療法，除非完全有效的免疫-違抗膠囊可用。在這種情況下，更好的預防或治療方案也將有助于實現(xiàn)更長期的 β 細胞移植物接受。

結(jié)語

雖然許多有趣的非胰島素療法在過去幾十年未能充分發(fā)揮其潛力，但希望仍然存在，即所獲得的知識已經(jīng)為預防和管理1型糖尿病的更好選擇開辟了道路。

總之，在我們看來，干細胞替代療法和重新開發(fā)安全且耐受性良好的聯(lián)合療法是最有前途的新興預防或治療途徑。