診斷自閉癥的行為評分

如果你用谷歌搜索“如何診斷自閉癥？”這個問題，有關(guān)該主題的熱門網(wǎng)頁都說沒有任何醫(yī)學(xué)測試（例如血液測試或圖像測試）可以診斷自閉癥譜系障礙（ASD）。 “醫(yī)生通過觀察孩子的發(fā)育史和行為來做出診斷” ¹。

通常有助于診斷自閉癥的三重行為是：社交互動缺陷、溝通缺陷以及僵化或重復(fù)的活動或興趣^2,3。

當(dāng)一個小孩患有非語言自閉癥時，它通常是顯而易見的，但對于一個處于高功能自閉癥譜系的人來說，很容易很多年都沒有得到診斷，除非受過訓(xùn)練的人觀察他們行為的整體模式。人們常說自閉癥譜系障礙是最具異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙之一。

對于這一診斷有一句名言：“如果你遇到了一個患有自閉癥的人，那么你就遇到了一個患有自閉癥的人”，因?yàn)樽蚤]癥譜系中的每個人都有不同的表現(xiàn)⁴。

鑒于自閉癥的復(fù)雜性，負(fù)責(zé)測試兒童是否患有這種疾病的專業(yè)人員已經(jīng)開發(fā)了相當(dāng)多的行為評分系統(tǒng)，以確定兒童是否滿足當(dāng)前自閉癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。各種評分系統(tǒng)都有相對的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，具體取決于檢查表是由心理學(xué)家、老師還是家長填寫。

下面的列表按字母順序列出了一些最著名的自閉癥行為評分系統(tǒng)（此列表并不全面）：

• 自閉癥行為檢查表 (ABC)
• 自閉癥診斷訪談審查 (ADI-R)
• 自閉癥診斷觀察表（ADOS）
• 自閉癥癥狀維度問卷 (ASDQ)
• 自閉癥治療評估清單（ATEC）
• 兒童自閉癥評定量表（CARS）
• 康納斯綜合行為評定量表（CBRS）
• 社交溝通障礙診斷訪談（DISCO）
• 瓦恩蘭適應(yīng)行為量表 (VABS)

最常被稱為診斷自閉癥“金標(biāo)準(zhǔn)”的行為測試是ADOS。然而，ADOS并不是非常準(zhǔn)確。一項(xiàng)薈萃分析比較了涵蓋4000多名兒童的七項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)總體ADOS的診斷準(zhǔn)確性為52%，特異性為73%⁵。診斷準(zhǔn)確性是指測試正確確定是否存在診斷的能力，而診斷特異性是指自信地排除沒有診斷的人的能力。換句話說，具有高特異性得分的測試可以避免給患者提供假陽性的診斷。好消息是ADOS具有出色的“可靠性”，這意味著對同一個孩子進(jìn)行重復(fù)測試會得出相同的分?jǐn)?shù)⁶。

在美國，尋求準(zhǔn)確的自閉癥測試的父母可能會安排他們的孩子接受由訓(xùn)練有素的心理學(xué)家進(jìn)行的神經(jīng)心理學(xué)評估⁷。該評估需要數(shù)小時的測試，可能會持續(xù)數(shù)天，如果保險或孩子的學(xué)校不承保，則需要花費(fèi)數(shù)千美元。進(jìn)行這些測試的心理學(xué)家可能會結(jié)合不同的評分系統(tǒng)，包括上面提到的系統(tǒng)以及其他系統(tǒng)。通過神經(jīng)心理測試診斷出自閉癥將為美國家庭打開許多大門。

最重要的是，根據(jù)聯(lián)邦法律《殘疾人教育法》(IDEA)，公立學(xué)校必須以個性化教育計劃 (IEP) 8的形式為診斷為自閉癥的兒童提供個性化幫助。這些計劃在高中結(jié)束時到期，但擁有神經(jīng)心理學(xué)報告也使患有自閉癥的年輕人能夠繼續(xù)在大多數(shù)美國大學(xué)獲得住宿。

在為孩子的自閉癥尋求干預(yù)措施的父母需要意識到，每項(xiàng)干預(yù)研究總是根據(jù)行為分?jǐn)?shù)來衡量結(jié)果，但不同的研究正在根據(jù)不同的分?jǐn)?shù)來測試他們的結(jié)果！一組研究人員查看了406項(xiàng)自閉癥干預(yù)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)他們正在測量327種不同分?jǐn)?shù)的結(jié)果⁹。 “工具的碎片化可能會嚴(yán)重阻礙研究之間的比較，從而阻礙自閉癥譜系障礙有效治療方法的發(fā)現(xiàn)”⁹。一個具體的例子是干細(xì)胞療法作為自閉癥的干預(yù)措施。

在杜克大學(xué)，所有關(guān)于干細(xì)胞治療自閉癥的研究都一致使用VABS評分系統(tǒng)，他們發(fā)現(xiàn)4至7歲智商較高的兒童亞組的顯著改善¹⁰。與此同時，其他研究人員使用其他分?jǐn)?shù)。

2021年，墨西哥的一組研究人員發(fā)表了對11項(xiàng)自閉癥干細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的薈萃分析，其中涉及461名患者。他們發(fā)現(xiàn)，匯總結(jié)果在ABC量表和CARS量表上具有統(tǒng)計顯著性，但在VABS量表上則不顯著¹¹。

但在2022年，中國的一組研究人員得出了相反的結(jié)論。他們將薈萃分析僅限于5項(xiàng)針對自閉癥干細(xì)胞療法的隨機(jī)對照試驗(yàn)，共有325名受試者參與，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CARS結(jié)果明顯差于對照組12。他們警告說，“迫切需要通過大量試驗(yàn)建立標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案” ¹²。

診斷自閉癥的生物標(biāo)志物測試

診斷生物標(biāo)志物是任何類型的醫(yī)學(xué)測試，例如血液測試或圖像，可用于診斷或幫助診斷復(fù)雜的醫(yī)療狀況。生物標(biāo)志物的一大優(yōu)點(diǎn)是它們是客觀的科學(xué)測量，而面對面的評估則更加主觀，可能會因測試人員和受試者之間的語言或文化不兼容而產(chǎn)生偏差⁵。良好的生物標(biāo)志物可以提高自閉癥準(zhǔn)確診斷的速度并降低成本。它還將使自閉癥兒童能夠得到更早的診斷和干預(yù)。

關(guān)于自閉癥診斷生物標(biāo)志物有大量的研究，實(shí)際上已經(jīng)發(fā)表了數(shù)百篇關(guān)于該主題的研究論文。在美國，F(xiàn)DA有一個特定的流程來批準(zhǔn)生物標(biāo)志物用于常規(guī)臨床使用¹³。

FDA指令指出，“生物標(biāo)志物資格認(rèn)證涉及三個階段的提交過程，以開發(fā)供監(jiān)管使用的生物標(biāo)志物”……“多個感興趣的各方經(jīng)常在工作組或聯(lián)盟中共同合作，開發(fā)用于資格認(rèn)證的生物標(biāo)志物。”但FDA并沒有規(guī)定生物標(biāo)記物獲得批準(zhǔn)必須達(dá)到的正式最低準(zhǔn)確度¹⁴。然而，美國精神病學(xué)協(xié)會（APA）確實(shí)有一個最低門檻；他們的精神疾病生物標(biāo)志物工作組的共識報告多次建議生物標(biāo)志物必須至少有兩項(xiàng)強(qiáng)有力的研究，提供證據(jù)表明準(zhǔn)確性和特異性均超過80%¹⁵。除了許多關(guān)于個體生物標(biāo)志物的論文之外，還有許多論文對生物標(biāo)志物進(jìn)行了綜述或薈萃分析，下面介紹了其中的一些論文。

2023年發(fā)表了兩篇綜合性論文，均得出結(jié)論認(rèn)為，沒有符合APA證據(jù)水平的ASD生物標(biāo)志物^16,17。

科蒂斯等人。研究了涵蓋所有神經(jīng)發(fā)育障礙的780項(xiàng)研究，并詢問是否有任何提議的生物標(biāo)志物得到兩項(xiàng)或多項(xiàng)獨(dú)立研究的支持，這些研究的準(zhǔn)確性和特異性至少為80%，而且不存在結(jié)果較低的矛盾研究¹⁶。請注意，該評級系統(tǒng)要求生物標(biāo)志物的結(jié)果必須始終良好。他們納入了300項(xiàng)自閉癥譜系障礙研究，其中包括 20,583名參與者和33,450名對照組，并評估了1,298種生物標(biāo)志物，但他們無法找到任何自閉癥譜系障礙生物標(biāo)志物始終如一的良好結(jié)果¹⁶。

同樣，Parellada等人研究了280項(xiàng)ASD研究，評估了940種生物標(biāo)志物¹⁷。他們發(fā)現(xiàn)12種生物標(biāo)志物在不止一項(xiàng)研究中表現(xiàn)良好，如表1所列。但他們的深入審查發(fā)現(xiàn)，所有這些“多次評估的生物標(biāo)志物大多都揭示了ASD關(guān)聯(lián)的不一致證據(jù)和不同的作用方向……這些差異表明存在復(fù)制危機(jī)” ¹⁷。

此外，表1中的生物標(biāo)志物研究依賴于多種不同的行為評分進(jìn)行比較。相比之下，2019年對自閉癥生物標(biāo)志物組進(jìn)行的薈萃分析得出了令人鼓舞的結(jié)果¹⁸。這項(xiàng)研究的方法與前一段的論文完全不同。這些作者研究了866項(xiàng)ASD診斷生物標(biāo)志物研究，并選擇了71篇高質(zhì)量論文進(jìn)行分析¹⁸。他們將生物標(biāo)志物分為五類，并在每一類中對匯總結(jié)果進(jìn)行薈萃分析。

在薈萃分析中，您基本上對所有研究的分?jǐn)?shù)進(jìn)行平均，不排除任何研究，因?yàn)榻Y(jié)果低于80%，并且每項(xiàng)研究均按參與者數(shù)量進(jìn)行加權(quán)。下表總結(jié)了他們的發(fā)現(xiàn)。 “總的來說，與金標(biāo)準(zhǔn)ADOS測試相比，所有分析的方法都提供了更高的診斷準(zhǔn)確性和特異性” ¹⁸。

自閉癥生物標(biāo)志物的未來可能在于開發(fā)比任何單一測試具有更高綜合準(zhǔn)確性的測試組。例如，一項(xiàng)研究測試了兒童血液樣本中1000多種炎癥和自身免疫反應(yīng)標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)一組十幾種標(biāo)記物的診斷準(zhǔn)確度為82%¹⁹。

總之，迄今為止，還沒有FDA正式批準(zhǔn)的自閉癥診斷生物標(biāo)志物作為傳統(tǒng)通過行為評估進(jìn)行自閉癥診斷的替代品，甚至是輔助手段。這就是為什么谷歌搜索中出現(xiàn)的所有網(wǎng)站都告訴家長，沒有自閉癥譜系障礙的生物標(biāo)志物。有許多經(jīng)過測試的生物標(biāo)志物，但沒有正式批準(zhǔn)的生物標(biāo)志物。

建立自閉癥生物標(biāo)志物的主要挑戰(zhàn)是必須根據(jù)傳統(tǒng)的行為測試對其進(jìn)行驗(yàn)證。其次，為了被精神病學(xué)界接受，所提出的生物標(biāo)志物必須在多項(xiàng)獨(dú)立研究中始終獲得高分。盡管存在這些挑戰(zhàn)，一些生物標(biāo)志物確實(shí)顯示出希望，并且結(jié)合生物標(biāo)志物的一組測試尤其有希望。我們希望未來十年該領(lǐng)域能夠取得巨大進(jìn)展。

NSE作為生物標(biāo)志物的研究

眾所周知，自閉癥與炎癥相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)，患有ASD的兒童具有較高水平的全身炎癥標(biāo)志物，例如促炎細(xì)胞因子 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬細(xì)胞趨化蛋白 (MCP-1) 和轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF-β1) 20-22。研究還表明，患有自閉癥譜系障礙 (ASD) 的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中神經(jīng)炎癥和神經(jīng)膠質(zhì)M1激活的標(biāo)記物水平較高^23-26。

生物論壇基金會的研究項(xiàng)目一直在探索神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）作為自閉癥的生物標(biāo)志物。

NSE是一種定位于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的代謝酶。我們招募了56名被診斷患有自閉癥的兒童參加羅馬尼亞的CORDUS臨床試驗(yàn)，他們接受了自己的（自體）臍帶血作為干預(yù)措施。我們發(fā)現(xiàn)超過95%的試驗(yàn)參與者的NSE顯著升高²⁷。治療前，他們的平均血漿NSE值為24.0+/-10.4ng/mL，而正常范圍低于16.3ng/mL27。除尸檢研究外，這是首次記錄自閉癥兒童的神經(jīng)元破壞情況。孩子們的父母對這一發(fā)現(xiàn)感到有些震驚，因?yàn)镹SE值升高與神經(jīng)母細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌等癌癥有關(guān)。但NSE升高也與感染發(fā)作有關(guān)，這強(qiáng)化了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和神經(jīng)元破壞可能與ASD相關(guān)的論點(diǎn)。

CORDUS ( NCT04007224 ) 臨床試驗(yàn)采用交叉設(shè)計，所有兒童在最初或兩個月后第二次就診時都接受了自己的臍帶血。只有一半的兒童符合年齡在3至7歲且體重低于30公斤的研究納入標(biāo)準(zhǔn)，另一半兒童年齡較大或更大，并接受臍帶血治療作為同情治療。臍帶血治療后，年輕研究組中79%的兒童在言語和社交互動測試中表現(xiàn)出統(tǒng)計上顯著的改善，而老年組中只有10%的分?jǐn)?shù)有所改善²⁸。家長對3至7歲兒童的觀察范圍很廣，有些人認(rèn)為治療具有變革性，有些人則認(rèn)為沒有看到任何變化²⁸。

在CORDUS臨床試驗(yàn)中接受臍帶血治療后，研究中的部分（但不是全部）兒童的NSE水平有所下降。治療后隨訪NSE水平與心理測量改善之間沒有相關(guān)性²⁸。根據(jù)迄今為止的結(jié)果，NSE只能用作ASD的診斷生物標(biāo)志物，而不能作為治療反應(yīng)的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

對未來的希望

生物論壇基金會計劃對臍帶血和圍產(chǎn)期細(xì)胞進(jìn)行更多試驗(yàn)，作為自閉癥譜系障礙的干預(yù)措施。我們希望找到一種方法，以合理的準(zhǔn)確性預(yù)測臍帶血最有可能對哪些兒童有益。我們認(rèn)為這個過程中有兩個變量值得探索。一是孩子的初始狀態(tài)，二是臍帶血單位的屬性。除了測試招募兒童的炎癥細(xì)胞因子外，我們還計劃在研究開始前對儲存的臍帶血和兒童當(dāng)前的血液進(jìn)行microRNA分析。我們還希望獲得每個臍帶血單位中細(xì)胞類型的更詳細(xì)的概況。

為了整個社會的利益，重要的是要提高家長和醫(yī)療保健提供者的認(rèn)識，即只有當(dāng)兒童儲存自己的臍帶血時，才有可能進(jìn)行像CORDUS試驗(yàn)這樣的研究。我們希望在準(zhǔn)媽媽的產(chǎn)前檢查中始終包含有關(guān)臍帶血干細(xì)胞的教育。當(dāng)然，我們最大的希望是我們能夠盡快幫助患有低功能自閉癥譜系障礙的兒童。

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