近日，《國際生物科學(xué)雜志》發(fā)表了一篇《干細(xì)胞外泌體在診斷與治療精神疾病中的最新綜述》，本綜述旨在探討干細(xì)胞外泌體與精神疾病之間的聯(lián)系，并討論目前干細(xì)胞外泌體與相關(guān)的精神疾病檢測(cè)和治療策略。

細(xì)胞外囊泡（EVs）是一種納米級(jí)顆粒，具有多種生理功能，包括介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的細(xì)胞通訊，這表明這些顆粒與精神分裂癥、躁郁癥、重度抑郁癥等精神疾病之間存在聯(lián)系。迄今為止，精神疾病的已知特征主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥和平衡失調(diào)，而EVs被證明能夠調(diào)節(jié)這些病理過程。多年來，人們對(duì)探索精神障礙的新診斷和治療方法產(chǎn)生了濃厚的興趣，但迄今為止，規(guī)模評(píng)估和常規(guī)藥物干預(yù)仍是一線應(yīng)用。因此，研究EVs及其載體的下游功能可能有助于揭示精神疾病的發(fā)病機(jī)制，并提供新的生物標(biāo)記物和候選療法。

什么是細(xì)胞外囊泡

細(xì)胞外小泡（EVs）是一種微小的磷脂雙分子層顆粒，直徑從~30nm到10μm，通?？煞譃樗膫€(gè)亞類：外泌體（~30nm到150nm）、外泌體（~100nm到1000nm）、凋亡體（~1000nm到5000nm）和oncosomes（~1μm到10μm）。EVs的異質(zhì)性和作用主要由其載體決定，如核酸、蛋白質(zhì)、脂類、細(xì)胞因子、趨化因子、末期神經(jīng)毒性和致病性代謝產(chǎn)物。在這些內(nèi)容物中，RNA引起了特別關(guān)注。EV中封裝的RNA主要包括非編碼RNA，如mRNA、長非編碼RNA（lncRNA）、環(huán)狀RNA，以及被廣泛研究的微RNA（miRNA或miR），它們已被提出作為許多神經(jīng)精神疾病的新興診斷或治療候選物。近年來，關(guān)于EV的分類、生物學(xué)功能以及分離和檢測(cè)方案的研究正在快速增長（圖1）。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，EV可以由不同的細(xì)胞分泌，并在神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和其他類型細(xì)胞之間的鄰近和遠(yuǎn)端細(xì)胞通信過程中充當(dāng)信息載體，從而介導(dǎo)一系列下游反應(yīng)。干細(xì)胞外泌體能夠通過五種常規(guī)路線穿過血腦屏障（BBB）（如圖1所示）)?并且可以在各種體液中檢測(cè)到，并已被提議作為神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的可能生物標(biāo)志物，這為我們以非侵入性方式探索大腦的生理和病態(tài)狀態(tài)打開了一扇窗。

干細(xì)胞和精神障礙

迄今為止，大多數(shù)精神疾病的病理機(jī)制尚不清楚，從而阻礙了診斷和治療策略的創(chuàng)新。令人鼓舞的是，EVs是一面鏡子，可以反映大腦的實(shí)時(shí)狀態(tài)和特定的臨床癥狀，如非自殺性自傷和認(rèn)知障礙。目前的實(shí)驗(yàn)和技術(shù)進(jìn)步已經(jīng)在EVs及其載體的生理效應(yīng)和異質(zhì)性方面取得了令人矚目的發(fā)現(xiàn)，并顯示出利用EVs預(yù)防、預(yù)測(cè)、精確診斷和治療神經(jīng)精神疾病的潛力。

目前，在EVs的各種成分中，miRNA已得到充分探討，而且似乎是最有前景的生物標(biāo)志物。盡管研究結(jié)果相互矛盾，但對(duì)精神分裂癥、重度抑郁障礙（MDD）、雙相情感障礙（BD）、藥物濫用（SA）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的不斷積累的研究已產(chǎn)生了早期證據(jù)，證明EV衍生的miRNA存在失調(diào)（圖2）。

干細(xì)胞外泌體治療精神障礙類疾病

干細(xì)胞外泌體與精神分裂癥

精神分裂癥是一種發(fā)病率高、病因復(fù)雜的精神障礙，其臨床表現(xiàn)具有遺傳性高、發(fā)病早、病程衰弱等特點(diǎn)。精神分裂癥的病理機(jī)制仍不明確，但精神分裂癥與前額皮質(zhì)多巴胺減少、中邊緣束多巴胺能活性過度、中皮質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元和γ-氨基丁酸（GABA）能抑制活性減少之間存在聯(lián)系，得到了廣泛的認(rèn)可。越來越多的證據(jù)還表明，表觀遺傳修飾可能與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而EV及其封裝的miRNA可能適合充當(dāng)表觀遺傳調(diào)節(jié)劑。

在治療方面，多項(xiàng)研究表明干細(xì)胞外泌體可以減輕大腦特定區(qū)域谷氨酸超載的毒性。在精神分裂癥小鼠模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的EV可以通過鼻內(nèi)遞送遷移到前額皮質(zhì)，這是與精神分裂癥的神經(jīng)病理學(xué)密切相關(guān)的大腦區(qū)域。EV治療后，由于預(yù)脈沖抑制導(dǎo)致的社交互動(dòng)和破壞顯著改善，因此表明一種潛在的新型精神分裂癥治療。

干細(xì)胞外泌體與躁郁癥

BD的病理生理學(xué)很復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥、神經(jīng)發(fā)生紊亂和神經(jīng)可塑性加劇了BD的反復(fù)抑郁或躁狂/輕躁狂發(fā)作。有趣的是，EV 與BD的病理機(jī)制密切相關(guān)，并可作為臨床檢測(cè)BD的新興生物標(biāo)志物。組學(xué)研究提供了進(jìn)一步的證據(jù)。在BD病例中檢測(cè)到了數(shù)十種失調(diào)的miRNA，其中一些參與netrin介導(dǎo)的軸突引導(dǎo)以及內(nèi)皮、血清素和雄激素的信號(hào)通路，并且一些miRNA在BD患者中表現(xiàn)出階段特異性改變。

從BD患者體內(nèi)檢測(cè)到的EV及其載體的變化是識(shí)別BD階段的潛在生物標(biāo)志物。在BD患者的血清EVs中，由半乳糖或氨基糖代謝產(chǎn)生的代謝物（如木糖醇）減少，由15種外泌體代謝物構(gòu)建的隨機(jī)森林分類器在BD診斷和鑒別診斷中表現(xiàn)優(yōu)異。星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV可能會(huì)從外周血轉(zhuǎn)移細(xì)胞因子和皮質(zhì)類固醇等應(yīng)激信號(hào)，從而導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生缺陷。EV中封裝的miRNA可以調(diào)節(jié)突觸可塑性和大腦發(fā)育。例如，miR-134與樹突棘和突觸的發(fā)育有關(guān)，是監(jiān)測(cè)BD躁狂癥發(fā)作的生物標(biāo)志物。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，miR-128和miR-378與BD病例中的神經(jīng)元突起和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。

在臨床實(shí)踐中，EVs也顯示出液體活檢的巨大潛力。神經(jīng)元來源EV中的分子水平，如p-NF-κB和p-FADD，與失神和英夫利西單抗的治療結(jié)果有關(guān)。此外，EV還能反映胰島素抵抗的大腦狀態(tài)，而胰島素抵抗與認(rèn)知功能和大腦結(jié)構(gòu)有關(guān)。因此，EVs為BD的病理機(jī)制提供了新的見解，這可能有助于未來的診斷和治療。

干細(xì)胞外泌體與嚴(yán)重抑郁癥

目前關(guān)于嚴(yán)重抑郁癥（MDD）病理生理學(xué)的知識(shí)包括神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)活動(dòng)的改變、前頂葉網(wǎng)絡(luò)的連接性減弱、下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活，這些因素導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)傳遞紊亂以及大腦結(jié)構(gòu)和功能異常。

臨床前研究結(jié)果提供了初步證據(jù)表明EV參與MDD的病理生理進(jìn)展，其中最著名的機(jī)制是神經(jīng)炎癥和神經(jīng)可塑性。在MDD患者中觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，伴隨著神經(jīng)發(fā)生的減少和谷氨酸毒性的增加。小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的EV封裝了在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)傳遞和離子通道調(diào)節(jié)中至關(guān)重要的炎癥細(xì)胞因子和miRNA。

臨床研究也證明，干細(xì)胞外泌體的載體具有輔助診斷嚴(yán)重抑郁癥的潛力。在MDD病例中，EVs中的分子，如pro-BDNF、miR-130b、miR-361-5p、miR-140-3p、miR-574-3p、miR-139-5p和miR-335-5p上調(diào)，而BDNF、miR-34c-5p和miR-770-5p、miR-1292-3p、let-7b和let-7c下調(diào)。值得注意的是，在MDD患者的血清-EVs中檢測(cè)到較高的miR-9-5p水平，這表明小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與MDD病理生理學(xué)之間存在聯(lián)系。此外，線粒體蛋白和代謝蛋白的濃度在MDD患者中升高，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元線粒體活性和代謝進(jìn)展失調(diào)。

就EV在MDD治療中的效用而言，miR-146a-5p富集的EV、RVG-circDYM工程化的EV和含有miR-207的EV表現(xiàn)出減輕小鼠抑郁樣行為的能力。然而，在臨床應(yīng)用之前驗(yàn)證這些生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性和敏感性還有很長的路要走。

干細(xì)胞外泌體和其他精神障礙

相關(guān)研究還表明，EVs在其他精神障礙（包括ASD、SA、SD和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙）中也起著關(guān)鍵作用。表1總結(jié)了最新和有代表性的前期和臨床研究。值得注意的是，這些精神疾病與前述疾病（包括精神分裂癥、MDD和BD）之間的易感性有重疊，這很可能可以通過相同EVs或其載體的失調(diào)來治療。

干細(xì)胞外泌體與自閉癥譜系障礙

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種早發(fā)性（通常在出生后的前三年）精神障礙，其特征是社交溝通受損以及行為、興趣或活動(dòng)模式重復(fù)且受限。發(fā)現(xiàn)一些針對(duì)關(guān)鍵突觸基因的分子通過神經(jīng)元炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞激活和異常生長等病理過程與ASD相關(guān)。

值得注意的是，神經(jīng)炎癥基因表達(dá)上調(diào)也可能影響ASD患者的 BBB完整性。EV能夠介導(dǎo)BBB通透性增加，從而進(jìn)一步加劇神經(jīng)炎癥。因此，EVs可能通過損害BBB功能、誘發(fā)CNS神經(jīng)炎癥參與ASD的病理機(jī)制。

有趣的是，干細(xì)胞衍生的外泌體具有治療自閉癥譜系障礙 (ASD) 的潛力，因?yàn)楸乔唤o藥后EV可以直接輸送到前額皮質(zhì)。鼻內(nèi)施用間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的EV可緩解兩種小鼠模型的自閉癥樣行為。

干細(xì)胞外泌體與睡眠障礙

睡眠障礙（SD）與壓力、內(nèi)分泌功能障礙和藥物等多種因素有關(guān)，經(jīng)常與神經(jīng)退行性疾病和情感障礙相關(guān)，并具有重疊的分子機(jī)制，如BDNF失調(diào)。EV與睡眠相關(guān)的研究主要集中在繼發(fā)性睡眠呼吸暫停，但本文僅從精神病學(xué)角度討論SD。

已發(fā)現(xiàn)EV參與老年SD患者促進(jìn)Aβ形成、轉(zhuǎn)移tau蛋白、介導(dǎo)神經(jīng)炎癥和增加BBB通透性的發(fā)病機(jī)制。一系列前期和臨床研究表明，一些與EV相關(guān)的miRNA，包括miR-188-5p和miR-155, 可能與SD的病理生理過程有關(guān)，但沒有一個(gè)顯示出可靠的特異性。

干細(xì)胞外泌體與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）是一種由創(chuàng)傷引起的嚴(yán)重精神障礙，可能會(huì)影響神經(jīng)發(fā)育，導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能異常?；加蠵TSD的退伍軍人中EV相關(guān)miRNA的顯著改變與免疫紊亂有關(guān)，包括免疫反應(yīng)和促炎細(xì)胞因子分泌。因此，這些miRNA可以作為監(jiān)測(cè)PTSD個(gè)體炎癥狀態(tài)的候選者。此外，患有PTSD的退伍軍人表現(xiàn)出miR-203a-3p和miR-339-5p血漿濃度的變化，這會(huì)與參與PTSD發(fā)病機(jī)制和其他合并癥（如心血管疾病、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)）的基因相互作用。

研究表明這些疾病可能具有相似的病理生理機(jī)制。盡管越來越多的新興研究關(guān)注EV相關(guān)miRNA和PTSD的其他生物標(biāo)志物，但大多數(shù)研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

結(jié)論

隨著干細(xì)胞外泌體領(lǐng)域的快速發(fā)展，人們對(duì)其在神經(jīng)炎癥和BBB功能障礙等精神疾病的神經(jīng)發(fā)病機(jī)制中的潛在作用越來越感興趣。從不同類型細(xì)胞中提取的EVs中的載體反映了疾病的動(dòng)態(tài)狀態(tài)，

因此，干細(xì)胞外泌體是精神狀態(tài)的理想生物標(biāo)志物，可促進(jìn)神經(jīng)精神疾病的無創(chuàng)、精確診斷和治療。

在疾病情況下，干細(xì)胞外泌體可介導(dǎo)神經(jīng)炎癥并增加血腦屏障的通透性。

而在生理?xiàng)l件下，干細(xì)胞外泌體是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間進(jìn)行細(xì)胞交流的必要介質(zhì)。在精神分裂癥、MDD、BD和ASD等各種精神疾病患者中，已檢測(cè)到CSF和血清/血漿等外周生物流體中的EVs及其貨物發(fā)生了變化。因此，EVs及其載體可能有助于精神障礙的早期診斷和評(píng)估，從而改善疾病的預(yù)后。

總之，鑒定具有高度組織學(xué)或病理生理學(xué)特異性的EVs的功能將有助于揭示精神障礙的病理生理機(jī)制，推動(dòng)精神病學(xué)的發(fā)展。

參考資料：Kong L, Zhang D, Huang S, Lai J, Lu L, Zhang J, Hu S. Extracellular Vesicles in Mental Disorders: A State-of-art Review. Int J Biol Sci. 2023 Feb 5;19(4):1094-1109. doi: 10.7150/ijbs.79666. PMID: 36923936; PMCID: PMC10008693。

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