概述：根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的數(shù)據(jù)，全世界有近4億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2035年這一數(shù)字將躍升至近6億。對(duì)于許多人來說，糖尿病可以通過飲食、鍛煉以及通常使用胰島素或其他藥物來控制。然而，糖尿病的并發(fā)癥可能很嚴(yán)重，包括腎衰竭、神經(jīng)損傷、視力喪失、心臟病和許多其他健康問題。

在這個(gè)部分：

• 什么是糖尿??？
• 如何治療糖尿?。?/li>
• 我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來了解糖尿??？
• 干細(xì)胞治療糖尿病的潛力有多大？
• 糖尿病細(xì)胞療法的臨床現(xiàn)狀如何？
• 查詢到干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究進(jìn)展鏈接

什么是糖尿??？

在最基本的情況下，糖尿病是一種身體無法調(diào)節(jié)或正確使用血液中糖分（稱為?葡萄糖）的病癥。胰腺在控制這些水平方面起著關(guān)鍵作用。胰腺內(nèi)有數(shù)十萬個(gè)細(xì)胞簇，稱為朗格漢斯島，其中包含多種調(diào)節(jié)血糖的激素生成細(xì)胞（見圖1）。最重要的是，這些細(xì)胞包括β細(xì)胞，它會(huì)產(chǎn)生一種稱為胰島素的激素，當(dāng)血糖水平達(dá)到某個(gè)閾值時(shí)，胰島素就會(huì)釋放到血液中，向體內(nèi)其他細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，讓它們吸收糖分，而糖分是人體細(xì)胞的主要能量來源。

人體不斷地平衡可用的血糖量——太高或太低的水平都可能有害。在糖尿病中，血糖升高要么是因?yàn)橐认俨荒墚a(chǎn)生足夠的胰島素（1型糖尿?。?，要么是因?yàn)轶w內(nèi)細(xì)胞無法對(duì)釋放的胰島素作出反應(yīng)（2型糖尿?。?/p>

• 1型，以前稱為青少年糖尿病。在1型糖尿病中，身體的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊胰腺中的β細(xì)胞。當(dāng)β細(xì)胞丟失時(shí)，沒有足夠的胰島素來適當(dāng)控制葡萄糖水平。血液中的高糖水平會(huì)對(duì)腎臟、眼睛、神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官造成損害。所有體型的人在任何年齡都可能被診斷出患有1型糖尿病。

• 2型糖尿病，以前稱為成人發(fā)病型糖尿病。在2型糖尿病中，體內(nèi)細(xì)胞對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗力。它們對(duì)β 細(xì)胞釋放的胰島素反應(yīng)不佳。β細(xì)胞產(chǎn)生更多的胰島素來向其他細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，但最終無法補(bǔ)償。與1型糖尿病一樣，2型糖尿病患者的高血糖水平會(huì)對(duì)身體造成嚴(yán)重?fù)p害。2型糖尿病的發(fā)病率在45歲以上的人群中增加，但2型糖尿病在年輕人中的診斷率越來越高。遺傳背景、肥胖和缺乏運(yùn)動(dòng)是易患2型糖尿病的常見危險(xiǎn)因素。

如何治療糖尿??？

給1型糖尿病患者注射胰島素以幫助他們控制血糖水平。然而，這些患者常常難以最佳地平衡血糖，他們需要每天多次監(jiān)測(cè)血糖。新技術(shù)，如多種類型的胰島素泵，極大地改善了一些人的治療，使個(gè)體化劑量或穩(wěn)定的胰島素流成為可能，但它們無法精確模仿健康人體對(duì)胰島素產(chǎn)生的持續(xù)、復(fù)雜的監(jiān)測(cè)和調(diào)整由正常的β細(xì)胞提供。

2型糖尿病有時(shí)可以通過飲食和鍛煉來控制。然而，許多2型糖尿病患者最終不得不注射胰島素來控制血糖水平和/或使用其他藥物來應(yīng)對(duì)疾病并發(fā)癥

通過改進(jìn)胰島素給藥和葡萄糖監(jiān)測(cè)，在減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥造成的死亡人數(shù)方面取得了很大進(jìn)展，但理想的治療方法是替換缺失的產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞。

自1999年以來，已有數(shù)百名1型糖尿病患者接受了胰島移植。其中許多人已經(jīng)能夠停止服用胰島素至少幾個(gè)月或幾年。然而，大多數(shù)患者必須在手術(shù)后四年內(nèi)再次開始服用胰島素。由于胰島供應(yīng)不足、需要免疫抑制以及費(fèi)用高昂，因此進(jìn)行的移植手術(shù)相對(duì)較少。

移植通常對(duì)2型糖尿病患者效果較差，因?yàn)橛捎谝葝u素抵抗，他們需要更多的胰島。

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我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來了解糖尿??？

干細(xì)胞正被用于正在進(jìn)行的研究，以幫助我們探索我們的身體處理糖分的復(fù)雜方式，并回答有關(guān)干細(xì)胞治療糖尿病根本原因的重要問題，例如：

• 在1型糖尿病中，為什么免疫系統(tǒng)開始攻擊β細(xì)胞而不是胰腺或其他器官或組織中的其他細(xì)胞？
• 在2型糖尿病中，是什么導(dǎo)致胰島素抵抗？

最近，在從胚胎干細(xì)胞(ESC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS)生成β細(xì)胞方面取得了很大進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)室研究幫助我們更好地了解疾病進(jìn)展、潛在的遺傳原因以及患者之間的異同。研究人員正在使用這些信息來嘗試更早地診斷人們、預(yù)防疾病進(jìn)展并更有效地治療糖尿病。

iPS衍生的β細(xì)胞也可用于β細(xì)胞替代療法，如果能夠成功移植到患者體內(nèi)，則可能成為一種治愈方法。由于 iPS細(xì)胞可以由個(gè)體患者制成，由此產(chǎn)生的β細(xì)胞將避免移植排斥，但患有1型糖尿病的受體仍將面臨對(duì)其β細(xì)胞的自身免疫攻擊。

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干細(xì)胞治療糖尿病的潛力有多大？

開發(fā)和測(cè)試一種真正有效的基于干細(xì)胞的糖尿病治療方法將需要數(shù)年時(shí)間。兩個(gè)主要挑戰(zhàn)是找到充足的胰島素生成細(xì)胞供應(yīng)并保護(hù)這些細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的攻擊。在解決β細(xì)胞供應(yīng)問題方面取得了令人矚目的進(jìn)展，因?yàn)楝F(xiàn)在可以從人類胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞中產(chǎn)生胰島素生成細(xì)胞。

研究人員正在尋找恢復(fù)糖尿病患者體內(nèi)功能性β細(xì)胞數(shù)量的方法，以尋求替代丟失的β細(xì)胞和保護(hù)β細(xì)胞免受進(jìn)一步損傷。正在使用幾種不同的方法，包括：

• 從胚胎干細(xì)胞或iPS細(xì)胞制造β細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞可以在實(shí)驗(yàn)室中大量培養(yǎng)，并有可能被誘導(dǎo)成為體內(nèi)的任何細(xì)胞類型，包括葡萄糖感應(yīng)、產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。這些技術(shù)最近的飛躍使其成為產(chǎn)生大量替代β細(xì)胞的非常有前途的途徑。

• 刺激β細(xì)胞復(fù)制更多的自身：β細(xì)胞可以在胰腺中做到這一點(diǎn)，但通常非常緩慢，而且隨著年齡的增長(zhǎng)越來越少。研究人員正在尋找可能增強(qiáng)這種自我更新的藥物，作為2型或早期1型糖尿病患者的一種可能治療方法。

• 保護(hù)β細(xì)胞免受免疫攻擊：免疫學(xué)家和生物工程師正在研究一系列策略來保護(hù)移植細(xì)胞免受免疫攻擊。一種方法是使用細(xì)胞工程使細(xì)胞更能抵抗這種攻擊，另一種方法是將細(xì)胞封裝在半透膜內(nèi)以保護(hù)它們免受免疫系統(tǒng)細(xì)胞的侵害。這種膠囊是多孔的，可以讓葡萄糖和胰島素等小分子通過，同時(shí)保護(hù) β細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)細(xì)胞的侵害。

這些方法的關(guān)鍵是讓?duì)录?xì)胞進(jìn)入體內(nèi)它們可以工作的位置，并保護(hù)它們免受最初損害它們的因素的影響。這包括移植到替換細(xì)胞不太可能受到免疫系統(tǒng)攻擊的身體部位，或?qū)⒓?xì)胞放入保護(hù)性膠囊中。這種膠囊是多孔的，可以讓葡萄糖和胰島素等小分子通過，同時(shí)保護(hù)β細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)細(xì)胞的侵害。

對(duì)于1型糖尿病，正在采取多種實(shí)驗(yàn)方法來抑制免疫系統(tǒng)對(duì)β細(xì)胞的攻擊。其中大部分仍在實(shí)驗(yàn)室中探索。目前正在進(jìn)行一些臨床試驗(yàn)，以測(cè)試血液干細(xì)胞或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是否會(huì)改變或重新設(shè)置免疫系統(tǒng)，使其不再攻擊β細(xì)胞。然而，這些細(xì)胞如何使用的潛在機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究以確定這些方法中的任何一種是否安全有效。

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干細(xì)胞治療糖尿病的臨床現(xiàn)狀如何？

截止2022年11，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究項(xiàng)目有140項(xiàng)。

北京武警總醫(yī)院干細(xì)胞移植科安沂華主任等人在Stem Cell Res Ther期刊上發(fā)表了一項(xiàng)非安慰劑對(duì)照的前瞻性1/2期研究的結(jié)果。

該研究納入了22例II型糖尿病患者，患者經(jīng)外周靜脈首次接受臍帶華通氏膠間充質(zhì)干細(xì)胞移植后5天，經(jīng)脾動(dòng)脈再次接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植，隨訪12個(gè)月。

接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，患者的胰島素需求量顯著降低。其中，41%的患者在間充質(zhì)干細(xì)胞移植2?–?6個(gè)月后停用胰島素，并在9.3±3.8個(gè)月內(nèi)未再次使用胰島素。此外，還有1例患者停用口服降糖藥。

22例患者中3例出現(xiàn)輕度和中度發(fā)熱，通常發(fā)生在術(shù)后第一天，1例患者在動(dòng)脈介入術(shù)后第1天出現(xiàn)注射部位皮下血腫，1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和頭痛，所有不良事件均可自行消退。

此外，解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科母義明教授、生物治療中心韓衛(wèi)東教授等人也在Stem?Cell?Res?Ther期刊上發(fā)表了一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，考察了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的有效性和安全性。

最終的結(jié)果顯示，13.5%的患者接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植8-24周后不再使用胰島素，并在37.2±15.2周內(nèi)未再次使用胰島素，而安慰劑組無患者停用胰島素。

臍帶MSC組共2例患者發(fā)生了2例次不良事件，分別為腦梗塞、股骨頸骨折，均因不良事件退出研究。在獨(dú)立裁決委員會(huì)討論后，認(rèn)為這些事件均與臍帶MSC治療無關(guān)。

中國(guó)科學(xué)家研究團(tuán)隊(duì)合作，初步驗(yàn)證了人IPS來源的胰島移植治療方案的安全性

糖尿病的病因，簡(jiǎn)而言之就是在多種因素作用下病人胰島β細(xì)胞出現(xiàn)罷工或怠工，導(dǎo)致胰島素分泌減少或作用減弱。因此，恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，有望使胰島素依賴型患者擺脫頻繁的血糖監(jiān)測(cè)和胰島素注射。
據(jù)悉，糖尿病干細(xì)胞療法始于1998年。到21世紀(jì)初，該領(lǐng)域受益于模式生物胚胎研究取得了一些突破，2010年后加速發(fā)展。目前，干細(xì)胞強(qiáng)大的增殖和分化潛能使其成為胰島β細(xì)胞的潛在來源。

在干細(xì)胞療法治療1型糖尿病方面，該領(lǐng)域需要進(jìn)一步提高干細(xì)胞轉(zhuǎn)化生成成熟的、可產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的能力，還需要解決移植的干細(xì)胞衍生的β細(xì)胞免受免疫排斥并確保其純度等重要問題。

今年年初，國(guó)際權(quán)威期刊《自然·醫(yī)學(xué)》在線刊發(fā)了我國(guó)科學(xué)家在干細(xì)胞治療糖尿病研究中取得的重要進(jìn)展——北京大學(xué)鄧宏魁教授研究團(tuán)隊(duì)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院彭小忠研究員研究團(tuán)隊(duì)和天津市第一中心醫(yī)院沈中陽(yáng)教授研究團(tuán)隊(duì)合作，解決了高效誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞（IPS）分化成為功能成熟的胰島細(xì)胞的難題。

IPS是具有多項(xiàng)分化潛能的干細(xì)胞，可以在體外通過誘導(dǎo)分化成為功能成熟的胰島細(xì)胞，但分化效率低下一直是阻礙其發(fā)展的重要瓶頸。鄧宏魁研究團(tuán)隊(duì)大幅度優(yōu)化了IPS向胰島細(xì)胞的分化方案，重點(diǎn)解決了如何高效率地誘導(dǎo)從胰腺前體細(xì)胞向胰島內(nèi)分泌細(xì)胞命運(yùn)特化的技術(shù)難題，從而使體外大規(guī)模制備功能成熟的胰島細(xì)胞成為可能。

研究團(tuán)隊(duì)通過臨床前期靈長(zhǎng)類糖尿病模型，將人IPS來源的胰島移植給糖尿病恒河猴，受體猴血糖控制水平較移植前得到明顯改善，糖化血紅蛋白顯著下降，并且病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示移植的胰島細(xì)胞存活并保持良好的功能。

更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)移植細(xì)胞發(fā)生致瘤現(xiàn)象，初步驗(yàn)證了人IPS來源的胰島移植治療方案的安全性。

作為國(guó)際首個(gè)在非人靈長(zhǎng)類模型上系統(tǒng)地評(píng)價(jià)人多能干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞治療糖尿病可行性的研究，本研究在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型上證明了人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞在糖尿病治療中的安全性和有效性。

查詢到干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究進(jìn)展鏈接

• 國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)
• JDRF
• EuroStemCell關(guān)于干細(xì)胞和糖尿病的信息和資源

結(jié)論：有許多實(shí)驗(yàn)方法被用來抑制免疫系統(tǒng)對(duì)β細(xì)胞的攻擊。正在開發(fā)的新的基于細(xì)胞的療法必須在符合監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)（例如美國(guó)食品和藥物管理局推薦的標(biāo)準(zhǔn)）的嚴(yán)格臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。

一些已獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中將源自胚胎干細(xì)胞的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞放入封裝裝置中并移植到1型糖尿病患者體內(nèi)，但尚未報(bào)告臨床益處。近年來，有多種聲稱使用患者自己的成體干細(xì)胞進(jìn)行不受監(jiān)管的移植會(huì)產(chǎn)生有益結(jié)果，但這些方法沒有得到當(dāng)前科學(xué)理解的支持，并且缺乏獨(dú)立和客觀的療效數(shù)據(jù)。

人們繼續(xù)寄予厚望和期望，認(rèn)為源自干細(xì)胞的細(xì)胞將成功用于β細(xì)胞替代療法，從而從根本上治愈1型糖尿病。

目前，人類已實(shí)現(xiàn)了糖尿病的長(zhǎng)期、有效管理。征服糖尿病，未來可期。

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