系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)會損害多個器官。雖然羥氯喹 (HCQ)、糖皮質激素 (GC) 和其他免疫抑制或免疫調節(jié)劑等標準治療方案可以幫助控制癥狀，但它們無法治愈。因此，迫切需要開發(fā)新型藥物和療法。

近幾十年來，細胞療法已用于治療SLE，并取得了令人鼓舞的成果。造血干細胞移植、間充質干細胞、調節(jié)性T (Treg) 細胞、自然殺傷細胞和嵌合抗原受體T (CAR-T) 細胞是先進的細胞療法，已在人體臨床試驗中開發(fā)和評估。在臨床應用中，每種方法都顯示出優(yōu)點和缺點。此外，還需要進一步研究以最終確定這些療法的安全性和有效性。

細胞療法大戰(zhàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡！間充質干細胞治療臨床潛力最大！

近日，國際期刊雜志“Stem Cells Translational Medicine”發(fā)表了一篇“Current cell therapies for systemic lupus erythematosus”的文獻綜述。

在本綜述中，我們重點關注了目前對造血干細胞移植和間充質干細胞以及CAR-T細胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究的理解，這些理解源自最新的人體試驗結果。我們指出了不同方法的優(yōu)缺點，并強調了可能影響特定患者選擇細胞療法的因素。此外，我們還討論了其他臨床前細胞療法，以評估其作為替代療法的潛力。

目前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡面臨的挑戰(zhàn)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多面性疾病，具有多種表型和臨床癥狀。系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)多樣，可能是因為其分子多樣性和疾病活動性變化的不可預測性。因此，尋找系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方案仍然具有挑戰(zhàn)性。泛美抗風濕病聯(lián)盟 (PANLAR)、歐洲抗風濕病聯(lián)盟 (EULAR)、英國風濕病學會 (BSR) 和中華風濕病學會等知名組織已制定了SLE管理指南。

目前的指南建議使用抗瘧藥如羥氯喹 (HCQ)、糖皮質激素 (GC)、非甾體抗炎藥 (NSAID) 以及常見的免疫抑制療法如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素A，以治療持續(xù)的病情進展并減少GC的使用（圖1）。

縮寫：CAR-T細胞，嵌合抗原受體T細胞；HSCT，造血干細胞移植；MSC，間充質干細胞；NSAID，非甾體抗炎藥。

雖然這些常規(guī)治療方法能夠減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀，但無法治愈該病。此外，這些治療還可能產(chǎn)生嚴重的副作用，例如由于其免疫抑制作用而導致的感染。

值得注意的是，即使藥物研發(fā)取得了進展，仍有相當一部分患者會復發(fā)或對常規(guī)治療產(chǎn)生耐藥性。因此，系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療對這些患者來說仍然具有挑戰(zhàn)性。

造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

造血干細胞 (HSC) 是產(chǎn)生所有類型血細胞的干細胞。

1997年，造血干細胞首次用于治療SLE，取得了良好的臨床效果。從那時起，世界各地開展了大量臨床研究。

2022年，歐洲血液和骨髓移植協(xié)會 (EBMT) 發(fā)表了關于造血干細胞移植治療自身免疫性疾病的總結。根據(jù)這份報告，1994年至2021年間，EBMT共登記了112名SLE患者。

造血干細胞移植中使用的細胞可以來自患者（自體）或捐贈者（異體）。事實上，自體造血干細胞移植通常比異體造血干細胞移植更安全。自體造血干細胞移植程序通常涉及從患者的外周血中收集細胞，在用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 預處理后（可與環(huán)磷酰胺一起使用或不使用）。在動員期間，外周血中富集CD34+細胞，然后通過單采術收集。隨后，患者接受化療和免疫抑制治療，然后再將富集的CD34+細胞單采產(chǎn)品重新注入（圖2）。

采用造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本理念：預處理方案與造血干細胞輸注相結合，可以有效重置免疫系統(tǒng)。這一過程涉及消除自身反應性免疫細胞，促進造血和免疫系統(tǒng)的再生。

最大規(guī)模的多中心試驗涉及339名患者，結果顯示盡管停止免疫抑制和其他靶向疾病改善療法，5年無病生存率仍約為50%-66%。雖然大多數(shù)研究顯示緩解，但隨著隨訪期的延長，復發(fā)風險增加。雖然HSCT是SLE管理的可行選擇，但其確切的臨床效用需要在精心設計的研究中進一步評估。

目前，clinicaltrials.gov上有一項活躍的臨床試驗 (NCT05029336)，該試驗評估CD3/CD19耗竭的自體HSCT（表1）。

初步結果表明，造血干細胞移植有望成為SLE的一種治療選擇，但要更廣泛地應用，仍有一些障礙需要克服。

• 首先，人們注意到造血干細胞移植與移植相關的高死亡率和復發(fā)率有關。在Jayne等人的研究中，大約三分之一的患者在造血干細胞移植后出現(xiàn)復發(fā)，重癥患者的手術相關死亡率為12%。21Hwang等人使用造血干細胞移植治療狼瘡性腎炎，報告稱治療死亡率為5%，5年無病生存率為53%，復發(fā)率為27%。
• 其次，造血干細胞移植后可能會發(fā)生常見的并發(fā)癥，如巨細胞病毒（CMV）感染和細菌/真菌感染。造血干細胞移植后的其他不良事件相對常見，包括過敏、感染、肝酶升高、骨痛和心力衰竭。此外，造血干細胞移植的長期并發(fā)癥包括免疫失衡，這可能導致繼發(fā)性自身免疫性疾病。

• 第三，目前仍不清楚記憶區(qū)室的哪些特定成分需要針對性，以及淋巴細胞譜系耗竭的程度應達到何種程度才能在SLE患者中實現(xiàn)持續(xù)反應。

出于這些考慮，SLE的HSCT仍僅用于對標準療法反應不佳的患者。

目前的證據(jù)和專家共識表明，對于盡管接受慢性免疫抑制（有或沒有B細胞靶向療法）但仍患有活動性疾病的患者，SLE的HSCT被認為是一種“臨床選擇”。

間充質干細胞治療系統(tǒng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡

間充質干細胞是成體干細胞，具有獨特的自我更新能力，可在體內分化成各種細胞類型。MSC療法已成為治療各種自身免疫性疾病的一種選擇，例如類風濕性關節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、干燥綜合征和自身免疫性肝病。

近幾十年來，間充質干細胞療法也被視為治療SLE的潛在方法。截至撰寫本文時，clinicaltrials.gov上已注冊17項使用間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗，其中6項臨床研究處于活躍狀態(tài)（表1）。

骨髓、臍帶和脂肪組織通常用作MSC的來源。MSC療法通常涉及MSC的分離，然后進行細胞擴增并輸注到患者體內。接受這種療法的患者在細胞輸注前不需要化療（圖2）。易于獲取的干細胞來源、低免疫排斥特性以及無需預處理化療為這種治療方法帶來了優(yōu)勢。

MSC的分子機制依賴于它們調節(jié)適應性和先天性免疫細胞的能力。因此，利用MSC進行SLE治療的理由是提供大量干細胞來幫助患者抵抗炎癥和緩解自身免疫癥狀。盡管MSC發(fā)揮其免疫調節(jié)和再生作用的確切機制尚不完全清楚，但很可能涉及多種機制。

大多數(shù)臨床研究結果都表明MSC療法是安全的，并在改善疾病活動性方面取得了令人鼓舞的結果。2023年，期刊雜志“Clinical and Investigative Medicine”?發(fā)表了一篇間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析的文獻綜述，該綜述涵蓋12項研究、586名患者的薈萃分析顯示，間充質干細胞治療組在12個月內系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）和BILAG評分顯著降低，腎功能也明顯改善。

總體而言，間充質干細胞療法可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀，但并非完全的治愈選擇。由于MSC療法的有效性仍需進一步證實，因此該療法目前用于治療難治性SLE患者，很少用于輕度SLE患者。

值得注意的是，在治療SLE時，同種異體間充質干細胞比自體間充質干細胞更常用。有證據(jù)表明，自體MSC對SLE患者無益，這意味著MSC本身的異常在SLE進展中起著作用。與來自健康供體的MSC相比，從SLE患者身上獲得的MSC表現(xiàn)出免疫調節(jié)缺陷和形態(tài)偏向衰老細胞。在一項涉及2名SLE患者的研究中，這些患者接受了自體骨髓衍生的MSC輸注，盡管在14周的隨訪期內循環(huán)Treg細胞計數(shù)增加，但疾病活動指數(shù)（包括BILAG和SLEDAI）基本保持不變。各種限制阻礙了MSCs廣泛用于臨床治療。

• 首先，MSC可以通過不同的方法從不同供體的各種組織來源獲得，并且可以通過各種方案進行培養(yǎng)，從而產(chǎn)生異質性細胞群。這使得很難清楚地確定MSCs的總體療效或建立使用MSCs的基準。建立制備同質性MSC產(chǎn)品的標準方案對于限制MSCs群體的變化和確保一致的治療效果至關重要。
• 其次，研究人員也考慮了MSC治療中的移植物排斥。雖然同種異體MSC療法被認為適合治療自身免疫性疾病，但研究結果引發(fā)了對重復輸注后移植物排斥的擔憂。
• 第三，目前還沒有比較不同MSC來源用于SLE治療的研究。因此，選擇合適的干細胞來源用于SLE治療仍然基于研究人員的經(jīng)驗。

嵌合抗原受體T (CAR-T) 細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

在過去幾年中，CAR-T細胞療法在某些類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表現(xiàn)出了顯著的治療效果。首個CAR-T細胞產(chǎn)品Kymriah于2017年獲得批準，用于治療B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準數(shù)十種用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T細胞療法。

CAR-T細胞療法涉及對T細胞進行基因改造以靶向特定細胞。該過程包括通過血液分離、基因工程和體外擴增收集患者的T細胞，然后再輸回患者體內（圖2）。

CAR-T細胞療法在治療B細胞惡性腫瘤方面取得了良好的效果，這引發(fā)了人們對其在治療SLE等自身免疫性疾病方面的潛在應用的更廣泛研究。在患有SLE的個體中，B細胞負責產(chǎn)生自身抗體，這表明針對B細胞可能是緩解B細胞介導的自身免疫的可行治療方法。已經(jīng)進行了大量臨床試驗來研究CAR-T細胞療法對狼瘡的安全性和有效性（表1）。

德國的一個研究小組記錄了一個使用CD19 CAR-T細胞產(chǎn)品來消除SLE患者體內B細胞的病例。隨后，研究人員將研究范圍擴大到5名患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的SLE臨床癥狀在3個月內均得到緩解。至關重要的是，無藥緩解持續(xù)了長達12個月。

雖然初步數(shù)據(jù)顯示出希望，但有幾個因素阻礙了CAR-T細胞療法在SLE治療中的廣泛應用。

• 首先，接受這種治療的患者通常需要3-5天的化療來消耗他們的免疫細胞，然后才能進行CAR-T細胞輸注。淋巴細胞清除程序增加了感染和其他副作用的易感性。
• 其次，人們擔心CAR-T細胞輸注后常見副作用的風險，例如細胞因子釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性。

• 第三，治療費用仍然過高。此外，盡管初步結果令人鼓舞，但研究和接受治療的患者數(shù)量仍然有限，并且長期隨訪時間尚未得到徹底評估。

CAR-T細胞代表了一種有前途的SLE治療方法，初步結果令人鼓舞；盡管如此，這些治療的有效性仍需在未來的研究中進一步評估，這些研究需要更大的隊列規(guī)模和長期的隨訪評估。

調節(jié)性T細胞 (Treg) 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

Treg細胞是一種特殊的CD4+T細胞，在建立和維持免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用。研究報告稱，SLE患者的CD4+CD25+FOXP3+Treg細胞數(shù)量減少，Treg細胞介導的抑制功能受損，并且這種減少與疾病的嚴重程度呈負相關。因此，調節(jié)Treg細胞的數(shù)量和功能已成為治療SLE的一種有前途的治療選擇。已經(jīng)開發(fā)出幾種增強Treg細胞反應的策略，包括使用雷帕霉素/西羅莫司等免疫抑制藥物或施用低劑量IL-2以增加循環(huán)Treg細胞的數(shù)量及其增殖潛力。

基于體外擴增的Treg細胞的細胞療法表明，過繼性Treg移植可能對SLE的管理有益。Dall’Era等人的研究報告了第一例接受自體過繼性Treg細胞治療的患者的病例，他們從一名SLE患者體內分離出56個自體CD4+CD127 lo CD25 hi Treg細胞，在體外擴增，隨后以1×108個細胞的劑量輸注。

研究小組報告稱，Treg輸注導致活化Treg活性增加，并使炎癥部位的T輔助細胞 (Th) 活性從Th1細胞反應轉變?yōu)門h17細胞反應，這可能會影響疾病的臨床表現(xiàn)。除這項研究外，尚無其他臨床試驗結果報告。

目前，clinicaltrials.gov上注冊的臨床試驗僅有一項正在進行中 (NCT05566977)。

自然殺傷細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

NK細胞是先天淋巴細胞，對免疫監(jiān)視至關重要。研究報告稱，SLE患者的NK細胞功能障礙，特征為細胞數(shù)量減少和細胞毒性，以及細胞因子產(chǎn)生受損和抗體依賴性細胞毒性。

Humbel等人證明，SLE患者的NK細胞CD38表達增加，但在細胞因子刺激后未能充分上調SLAMF1和SLAMF7。SLAMF7和/或CD38與特定單克隆抗體（例如埃羅妥珠單抗和/或達雷木單抗）的結合促進了NK細胞脫顆粒、細胞因子產(chǎn)生和細胞毒性，從而能夠消除分泌自身反應性抗體的細胞。這些發(fā)現(xiàn)表明恢復NK細胞功能可以改善SLE癥狀。

最近，中國的一個研究小組進行了一項I期臨床試驗 (NCT06010472)，以評估 CD19靶向CAR-NK細胞 (KN5501) 對中度至重度難治性SLE患者的安全性和有效性。

美國另一個研究小組正在研究誘導性多能干細胞 (iPSC) 衍生的NK細胞與CD19定向CAR，該小組已在名為Calipso-1 (NCT06255028) 的I期臨床試驗中治療了參與者。這些臨床試驗正在進行中，目前尚未報告結果。

細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法選擇

在已用于人體試驗的各種細胞治療方法中，關于Treg和NK細胞療法的研究數(shù)據(jù)很少，因此評估其有效性還為時過早。相反，自體HSCT和MSC療法已用于治療SLE患者，并且已證明可以實現(xiàn)長期緩解甚至無需藥物緩解。少數(shù)患者嘗試了一種新的CAR-T細胞療法；然而，這種方法在治療該疾病方面具有巨大潛力。

目前，細胞療法通常僅用于對標準治療無反應的患者或對其他療法有抵抗力的晚期疾病患者。選擇適合個人的細胞療法取決于多種因素，需要仔細考慮益處和風險（表2）。

	自體造血干細胞治療	同種異體MSC治療	CAR-T療法
患者推薦	對標準療法反應不佳的患者	可以在SLE的不同階段進行治療，包括早期和晚期	建議用于對其他治療方案均無反應的晚期患者
符合條件的患者	無明顯活動性感染、無重大血液學異常、無活動性癌癥且器官功能充足	無明顯活動性感染，器官功能充足	無明顯活動性感染；未接受過器官移植，器官功能充足，預計生存期至少3個月
使用理由	重置免疫系統(tǒng)	免疫調節(jié)	重置抗體產(chǎn)生譜系
程序	程序復雜。由于細胞移植過程復雜，因此需要經(jīng)驗豐富的中心進行干細胞收集、處理、管理和HSCT后患者管理。需要在細胞輸注前對患者進行調理。	程序不太復雜。干細胞資源、干細胞處理、管理和移植后患者管理都很容易獲得。無需患者調理	程序非常復雜。需要專用設備和大量技術專長。CAR-T細胞的生產(chǎn)和管理非常耗時。由于細胞植入的復雜性，移植后需要密切的患者管理。需要患者調理。
副作用	感染、過敏、器官衰竭、繼發(fā)性自身免疫性疾病	輕微副作用，如頭暈、頭痛、惡心/嘔吐、發(fā)燒	細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性
安全	降低	高的	可能很高
治療效果	患者達到完全或部分緩解。各研究的緩解率各不相同	患者達到完全或部分緩解。不同研究的緩解率不同	由于樣本量較小，所有患者均暫時獲得緩解
復發(fā)率	復發(fā)率接近三分之一	復發(fā)率為17%至23%	研究期間未觀察到復發(fā)
成本	移植前復雜的患者調理和高劑量的免疫抑制藥物費用相對較高	成本中等。MSC的免疫原性較低；因此不需要使用免疫抑制藥物	CAR-T生產(chǎn)流程復雜，患者調理和治療后隨訪成本極高

結論

盡管藥物研發(fā)取得了重大進展，包括最近批準的單克隆抗體，但SLE的治療仍面臨挑戰(zhàn)。在過去幾十年中，β細胞療法因其在治療SLE方面的潛在療效而受到越來越多的關注。以下幾點值得注意：

• 對于對標準治療無反應或對所有可用治療方案均有抵抗力的患者，建議采用造血干細胞移植和間充質干細胞和CAR-T細胞療法，其中間充質干細胞臨床潛力最大（可以在系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同階段進行治療，包括早期和晚期，安全性高，成本中等）。

• 盡管造血干細胞移植已經(jīng)使用了幾十年，但接受治療的患者數(shù)量仍然有限。其他細胞療法仍處于臨床應用的早期階段。在這種情況下，關注正在進行的臨床試驗的結果將很有意義。

• 盡管細胞治療效果理想，患者在選擇細胞治療前仍需仔細考慮各種因素，包括安全性、治療效果、潛在副作用、治療費用和整體健康狀況。因此，臨床醫(yī)生/專科醫(yī)生與患者家屬在進行細胞治療前必須進行充分討論。

正在進行和即將進行的人體試驗的目的是全面評估細胞療法的長期安全性和有效性。這涉及改進技術，以實現(xiàn)更好的結果、長期緩解和增加無病率。此外，降低成本可以大大拓寬細胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應用范圍。

參考資料：Lan T M Dao, Thu Thuy Vu, Quyen Thi Nguyen, Van T Hoang, Thanh Liem Nguyen, Current cell therapies for systemic lupus erythematosus, Stem Cells Translational Medicine, 2024;, szae044, https://doi.org/10.1093/stcltm/szae044

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