引言：帕金森病 (PD) 是一種復雜的與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病 (AD)。這是一種由多種環(huán)境和遺傳因素引發(fā)的多因素疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并對社會造成嚴重的經(jīng)濟影響。

治療PD的傳統(tǒng)非侵入性方法是口服給藥。然而，這種傳統(tǒng)的給藥途徑面臨著諸多挑戰(zhàn)，例如難以穿透血腦屏障 (BBB) 和血腦脊液 (CSF) 屏障、治療劑量高、給藥頻繁、首過代謝廣泛、酶促降解、器官毒性和腦生物利用度低。此外，腦靶向遞送系統(tǒng)在PD治療中仍然有限。

鼻腔內(nèi)治療帕金森病方法有哪些？近年來該領域的研究進展

因此，需要為現(xiàn)有的抗帕金森病藥物提供更好的藥物遞送方法，以繞過BBB和血腦脊液屏障，直接將藥物遞送到大腦，并減少相關的副作用。

BBB通過選擇性地允許分子進入大腦，對大腦微環(huán)境進行嚴格控制。這是約95%的潛在治療性腦病分子被阻斷的原因，從而降低了大多數(shù)藥物的療效。

因此，開發(fā)能夠繞過BBB的治療方法仍然具有挑戰(zhàn)性。1989年，William Frey首次建立了經(jīng)鼻腦給藥方法。鼻腦 (N2B) 給藥是一種粘膜給藥，可以使藥物直接轉(zhuǎn)運到腦組織而不會破壞血腦屏障。這種方法繞過了血腦屏障，可以將小分子和大蛋白質(zhì)物質(zhì)輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)，避免了肝臟的首過代謝，減少了胃腸酶的降解和全身毒性。

此外，鼻腔給藥具有吸收迅速、起效快的優(yōu)勢，無需全身暴露即可增強治療效果，減少外周器官毒性，并且無痛且易于自行給藥，是治療PD的絕佳選擇。

在此，我們闡明了帕金森病鼻腔內(nèi)治療的腦進入途徑，并全面回顧了過去30年用于帕金森病鼻腔內(nèi)給藥的所有物質(zhì)，重點關注納米藥物、干細胞和肽在帕金森病鼻腔內(nèi)應用的現(xiàn)狀，以及抗帕金森病鼻腔內(nèi)藥物的臨床研究。

本文強調(diào)：

• 鼻內(nèi)治療：帕金森?。≒D）的一種有希望的選擇。
• 有多種藥物可用于治療PD的鼻腔治療。
• 本綜述為N2B未來在帕金森病治療中的臨床應用和科學研究提供了理論和實踐依據(jù)。

藥物經(jīng)鼻腔給藥至大腦的運輸途徑有哪些？

自20世紀80年代以來，鼻腔給藥作為一種非侵入性藥物輸送方法越來越受到關注。鼻腔表面積大，血管豐富，相對通透性好，上皮內(nèi)皮基底膜多孔且薄，是吸收分子、病毒甚至干細胞的極佳區(qū)域。鼻腔內(nèi)藥物輸送通過兩種不同的途徑到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)：直接途徑（嗅覺神經(jīng)和三叉神經(jīng)）和間接途徑（全身途徑）。

嗅覺通路 (OP)：嗅覺通路是藥物從鼻腔進入大腦的主要運輸途徑。藥物經(jīng)鼻內(nèi)給藥后沉積在鼻上皮細胞層，與呼吸道或嗅覺區(qū)域接觸，或通過CSF循環(huán)到達腦實質(zhì)。?

三叉神經(jīng)通路：三叉神經(jīng)包含三個分支：眼神經(jīng)、上頜神經(jīng)和下頜神經(jīng)，它們將運動和感覺沖動傳遞到腦橋、脊髓、延髓和腦后部。三叉神經(jīng)的眼支和上頜支對于N2B藥物的直接輸送至關重要。在細胞內(nèi)途徑中，鼻內(nèi)藥物通過內(nèi)吞作用在三叉神經(jīng)元內(nèi)化，在神經(jīng)元胞體內(nèi)運輸?shù)捷S突，在那里通過胞吐作用在嗅球中釋放，最后到達腦干。

全身途徑：由于鼻腔血管發(fā)達，藥物可通過血液進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。小分子和大分子均可流經(jīng)呼吸道黏膜連續(xù)且有孔的內(nèi)皮細胞，進入循環(huán)系統(tǒng)。因此，在此途徑中，藥物必須通過血腦屏障才能到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這限制了能夠成功到達大腦的藥物量，并延長了療效顯現(xiàn)的時間。此途徑主要涉及跨細胞運輸穿過血腦屏障的脂溶性物質(zhì)和小分子。此外，經(jīng)鼻給藥后，部分藥物通過纖毛運動被運送到胃腸道，并被胃腸道間接吸收。此外，腎臟和肝臟機制會影響給藥后大腦對藥物的攝入。

帕金森病鼻腔內(nèi)治療的現(xiàn)狀

自20世紀80年代以來，關于經(jīng)鼻治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的研究逐年增多。到目前為止，很少有研究全面總結(jié)經(jīng)鼻給藥治療帕金森病的藥物。

我們回顧了30多年來經(jīng)鼻治療帕金森病的研究，發(fā)現(xiàn)在臨床前研究中，基于納米技術的經(jīng)鼻給藥、經(jīng)鼻干細胞治療、經(jīng)鼻肽和一些常見藥物的經(jīng)鼻給藥等方式已經(jīng)應用于帕金森病模型（表1）。

在臨床研究中，神經(jīng)促紅細胞生成素、鼻內(nèi)胰島素（INI）、谷胱甘肽（GSH）、去氨加壓素和阿撲嗎啡等治療已用于帕金森病患者（表2）。這里我們提供了詳細的說明。

針對帕金森病模型的鼻內(nèi)給藥臨床前研究現(xiàn)狀

經(jīng)鼻腔內(nèi)干細胞治療帕金森病的應用

到目前為止，帕金森病尚無已知的治愈方法，主要依靠藥物治療和支持性手術來逆轉(zhuǎn)多巴胺缺乏癥并緩解其癥狀。干細胞正在被研究作為帕金森病的可能治療方法，因為它們可以取代黑質(zhì) (SN) 中退化的神經(jīng)元并恢復多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的功能。帕金森病的干細胞療法已取得令人鼓舞的成果。干細胞移植涉及立體定向注射以將細胞直接引入腦實質(zhì)，可以幫助帕金森病患者避免失去黑質(zhì)DA神經(jīng)元。然而，這是一種侵入性方法。因此，人們對非侵入性干細胞療法（如鼻內(nèi)治療）的興趣日益濃厚。

經(jīng)鼻腔內(nèi)間充質(zhì)干細胞治療帕金森病

在治療PD的鼻腔給藥中最常用的干細胞是成體干細胞或MSC，其來源多種多樣，包括骨髓、脂肪組織、臍帶和臍帶血。

2011年，Daniyan等人首次治療大鼠PD模型，該模型由6-羥基多巴胺 (OHDA) 和鼻腔骨髓衍生的MSC誘導。腹膜內(nèi)注射后，MSC繼續(xù)增殖并在腦實質(zhì)中存活至少4.5個月。他們還成功提高了受損SN和紋狀體中的酪氨酸羥化酶 (TH) 水平，從而減輕了運動癥狀。

隨后，我們將不同來源的MSCs，如人類MSCs (hMSCs)、BM-MSCs、嗅覺上皮來源的MSCs/嗅覺粘膜干細胞等，通過鼻腔內(nèi)給藥的方式給藥于嚙齒動物PD模型，顯示出特殊的治療效果。

經(jīng)鼻腔內(nèi)神經(jīng)干細胞治療帕金森病

NSC能夠發(fā)育成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，這對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療大有裨益。然而，干細胞療法存在一些缺點，例如移植存活率低、體內(nèi)和體外細胞分化和增殖能力差以及易形成畸胎瘤，這可能導致不良反應和治療不穩(wěn)定。

最近，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科的王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科的萬新華教授領導的團隊，進行了一項名為“人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）通過經(jīng)鼻黏膜移植治療帕金森病的安全性及初步療效評估的I期單中心開放標簽劑量遞增臨床研究”。該研究成果已于2024年5月10日在《神經(jīng)學、神經(jīng)外科及精神病學雜志》（影響因子：11.1，中科院Q1/TOP）在線發(fā)表。

這是全球首個使用人源神經(jīng)干細胞通過經(jīng)鼻黏膜途徑治療帕金森病的臨床研究。

在這項首次針對帕金森病患者使用經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植的臨床試驗中，通過經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細胞的方式證明了其安全性和可靠性，參與者顯示出了很好的接受度。

鼻內(nèi)納米療法

盡管N2B具有提高腦生物利用度、減少酶降解和最大程度減少全身不良反應等優(yōu)勢，但它也面臨著親水性藥物滲透性差、黏膜纖毛清除、酶降解和停留時間短等挑戰(zhàn)。新興納米載體代表了直接N2B給藥的一些最佳選擇。它們可以減少酶降解、增加腦吸收、延長停留時間并增強鼻腔滲透性。

此外，納米載體可以克服與鼻腔內(nèi)給藥相關的快速黏膜纖毛清除和酶降解，從而促進藥物保留并到達目標部位。多種納米載體已被用于鼻腔內(nèi)遞送PD藥物，包括膠束、納米乳劑 (NE)、脂質(zhì)納米顆粒 (NP)、聚合物納米顆粒和聚合物-脂質(zhì)混合納米顆粒。

鼻內(nèi)多肽療法在帕金森病模型中的應用現(xiàn)狀

在此，我們回顧了過去二十年中用于鼻內(nèi)注射治療帕金森病的肽類藥物。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）：BDNF屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，是一種對學習和記憶以及神經(jīng)元的存活、生長和靈活性至關重要的生長因子。BDNF的病理性失調(diào)在神經(jīng)退行性疾病中很常見，因此它是一種不確定的特定疾病的生物標志物。然而，它越來越多地被認可為疾病進展的有效生物標志物。有報道稱，PD患者的SN多巴胺能神經(jīng)元中BDNF蛋白水平顯著降低。大量研究表明，BDNF是一種治療藥物，既可以刺激PD患處多巴胺的產(chǎn)生，又可以防止DA神經(jīng)元退化。

膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子：GDNF是一種調(diào)節(jié)胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的營養(yǎng)因子，在中腦DA神經(jīng)元的分化中起關鍵作用。GDNF對維持神經(jīng)元形態(tài)和穩(wěn)態(tài)信號傳導模式至關重要，并已被證明可以保護DA神經(jīng)元免受毒性損傷。由于GDNF在SNDA神經(jīng)元的生長、再生和存活中起著關鍵作用，它已成為PD研究的重點。

胰島素/胰島素樣生長因子-2（IGF-2）：大腦中INI信號減少可導致大腦進入INI抗性狀態(tài)，從而導致高血糖。它還可以增加活性氧 (ROS) 和氧化應激的產(chǎn)生，從而加重炎癥和線粒體功能障礙，損害鈣信號，并增加ROS的產(chǎn)生。SN多巴胺能神經(jīng)元是最容易受到代謝應激、氧化應激和興奮性毒性影響的細胞之一。促進INI的GLP-1激動劑對PD有效，表明INI信號傳導可能是一個重要的治療靶點。鼻腔內(nèi)給藥后數(shù)分鐘內(nèi)即可在腦脊液中檢測到INI，這表明鼻腔內(nèi)給藥是將INI直接輸送到腦實質(zhì)的實用方法。

肌肽：肌肽是一種具有強抗氧化特性的二肽，也可用作抗糖化劑、羰基清除劑、蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑、血管調(diào)節(jié)劑和金屬離子螯合劑；它主要存在于嗅球和骨骼肌等興奮組織中，這些組織的濃度可達20mM。肌肽被肌肽酶水解成單個氨基酸。與其他抗氧化劑（如維生素和GSH）類似，肌肽水平會隨著年齡的增長而下降，在PD等病理條件下也會下降，因為肌肽酶的表達和活性會隨著年齡的增長而增加，包括PD患者。在飲用水 (DW) 中添加肌肽已被證明對AD小鼠模型有效，這表明DW可以減少神經(jīng)元內(nèi)淀粉樣蛋白-β的積累并改善線粒體功能。

salusin-β：salusin-β于2004年由Nojima等人首次發(fā)現(xiàn)，是一種高度保守的內(nèi)源性神經(jīng)肽，由20個氨基酸組成，參與心血管控制、氧化損傷、細胞因子活性和血管炎癥等多個過程。心臟和血漿等許多組織表達salusin-β，它通過上調(diào)IkBa/NF-kB信號通路來刺激炎癥。此外，salusin-β廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這表明除了在炎癥中發(fā)揮作用外，salusin-β可能還具有保護功能。

堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）：多功能生長因子bFGF，有時也稱為FGF-2，對神經(jīng)元具有根本性作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和運作至關重要。研究表明，bFGF可以成功支持多個不同腦區(qū)中分散神經(jīng)元的存活，例如海馬、大腦皮層、紋狀體棘狀投射神經(jīng)元以及黑質(zhì)和紋狀體中的中腦DA神經(jīng)元。在PD大鼠模型中，bFGF促進人骨髓MSCs分化為神經(jīng)元樣細胞譜系，抑制DA神經(jīng)元的丟失，增加DA移植物的生長密度和存活率。bFGF目前被認為是治療PD的潛在神經(jīng)營養(yǎng)因子。

人源肽：導致帕金森病線粒體功能障礙的因素有很多，如線粒體生物生成減少、ROS生成增加、線粒體自噬和動力學缺陷、電子傳遞鏈（ETC）功能失常、鈣（Ca2+）失衡等。這些因素會損害幾種重要的細胞過程，并最終導致神經(jīng)元死亡。

一種稱為人源素 (HN)的新肽由線粒體基因組編碼，通常稱為線粒體衍生肽 (MDP)。HNcDNA是從AD患者的神經(jīng)元中回收的。先前使用合成HN或其類似肽的研究已證明HN對許多疾病具有治療效果，包括AD、心血管疾病、和代謝紊亂。在PD中，治療已被證明在離體、體外和體內(nèi)模型中具有神經(jīng)保護作用。

對帕金森病患者進行鼻內(nèi)治療的臨床研究現(xiàn)狀

目前，大多數(shù)治療帕金森氏癥的鼻內(nèi)應用還處于動物模型階段；不過，一些藥物已用于臨床研究。通過文獻檢索，我們發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)應用治療帕金森病患者的藥物和方法包括NeuroEPO、INI、GSH、去氨加壓素和鼻噴阿樸嗎啡等。

經(jīng)鼻應用NeuroEPO

促紅細胞生成素 (EPO) 在組織氧合中起著重要作用；由于其抗凋亡和抗氧化特性，EPO可作為神經(jīng)保護劑。雖然EPO可以穿過BBB，但它具有高唾液酸含量，這使它免于肝臟降解，但也賦予紅細胞生成功能，導致血紅蛋白合成增加和血壓升高。NeuroEPO是一種新型重組EPO鼻用制劑，唾液酸含量低，沒有造血活性。它保留了神經(jīng)保護特性而沒有造血活性，使其成為一種卓越的神經(jīng)保護劑。

鼻內(nèi)應用INI

INI對大腦的葡萄糖代謝至關重要，具有神經(jīng)保護、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)調(diào)節(jié)特性。INI可增強健康成人和老年糖尿病患者的言語和視覺空間記憶。這種影響可能歸因于大腦前循環(huán)的局部血管舒張。對于患有AD和中度認知障礙的患者，通過INI治療，視覺空間工作記憶和言語工作記憶均得到改善。

鼻腔內(nèi)應用GSH

三肽還原GSH（γ-l-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸）在細胞解毒、還原過氧化氫和消除ROS中發(fā)揮作用。它還可以儲存半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸。人們認為，GSH缺乏會削弱細胞清除體內(nèi)廢物的能力，并削弱其對ROS、活性氮 (RNS) 和H2O2的抵抗力。與對照組相比，PD患者死后SN組織分析表明，疾病早期GSH水平較低。橫斷面調(diào)查揭示了全血GSH水平與PD臨床嚴重程度之間的關系。據(jù)報道，GSH的口服生物利用度較低；靜脈 (iv) GSH已用于兩項針對PD患者的臨床試驗，均報告運動癥狀有所改善，但尚未證實療效。

去氨加壓素鼻腔給藥

患有自主神經(jīng)功能紊亂的PD患者可能有一系列癥狀，例如呼吸困難、瞳孔異常、體溫調(diào)節(jié)障礙、高血壓、直立性低血壓、胃腸不適和膀胱功能障礙。夜尿是PD患者最常見的臨床癥狀之一，經(jīng)常被忽視，但經(jīng)常影響睡眠質(zhì)量。

Suchowersky等人240通過鼻內(nèi)給藥去氨加壓素治療PD患者的夜尿癥狀。該研究招募了8名PD患者，完成試驗的5名患者的午夜排尿頻率在統(tǒng)計學和臨床上均顯著減少。服用去氨加壓素時，1名患者出現(xiàn)了意識模糊和低鈉血癥；然而，這些副作用在停藥后立即消失。因此，鼻內(nèi)給藥去氨加壓素可能是一種安全有效的PD患者夜尿治療方法。

鼻內(nèi)應用阿撲嗎啡

阿撲嗎啡是一種廣譜DA激動劑，用于治療PD，對D1、D2和D3受體具有強效激動作用。體外研究已證明其具有多種功能，包括自由基清除、防止線粒體蛋白質(zhì)氧化、神經(jīng)營養(yǎng)作用、抗炎和抗凋亡特性。

皮下注射阿撲嗎啡已被批準用于治療PD，特別適用于每天兩到三次可預測的停藥期、不可預測的停藥期、清晨運動問題和餐后停藥期（無法通過調(diào)整口服抗帕金森病藥物緩解）的患者。

在過去的30年里，已經(jīng)積累了大量證據(jù)來驗證間歇性皮下注射阿撲嗎啡在緩解PD停藥期方面的臨床效果。

結(jié)論與未來展望

目前抗帕金森病藥物的腦可及性受到血腦屏障的限制，這是限制治療藥物輸送的不可避免的障礙。此外，其復雜的解剖結(jié)構(gòu)阻礙了帕金森病新治療方法的發(fā)展。鼻腔內(nèi)治療具有無創(chuàng)、方便、實用的優(yōu)勢，可使各種藥物分子、納米載體、肽和干細胞繞過血腦屏障到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而為帕金森病治療提供了一種無創(chuàng)有效的方法（圖1）。

未來的研究需要優(yōu)化方法，將帕金森病鼻腔治療從臨床前研究轉(zhuǎn)變?yōu)閺V泛的臨床應用。根據(jù)負責任的專業(yè)人員和專家的共識，標準化的多中心隨機對照臨床試驗可以在具備必要能力的大型醫(yī)療中心有效地開展。

參考資料：Wen P, Ren C. Research progress on intranasal treatment for Parkinson’s disease. Neuroprotection. 2024; 1-21. doi:10.1002/nep3.42

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