干細(xì)胞代表了醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域的一種新的治療選擇。干細(xì)胞已越來越多地用于治療許多疾病。事實(shí)上，它們催生了一個(gè)稱為再生醫(yī)學(xué)的新醫(yī)學(xué)時(shí)代。

近年來，再生醫(yī)學(xué)尤其是干細(xì)胞藥物的使用已成為疾病治療的新革命。干細(xì)胞藥物是指基于活體干細(xì)胞的產(chǎn)品，用作特定疾病的藥物。與自體干細(xì)胞移植不同，干細(xì)胞藥物是“現(xiàn)成”產(chǎn)品，無需任何進(jìn)一步操作即可使用。本綜述旨在總結(jié)一些已批準(zhǔn)的干細(xì)胞藥物，并討論再生醫(yī)學(xué)和個(gè)性化醫(yī)學(xué)的革命。此外，該綜述還將討論干細(xì)胞藥物如何引領(lǐng)干細(xì)胞治療的新方向，為滿足患者需求提供新平臺(tái)。

介紹

干細(xì)胞被認(rèn)為是人類生長(zhǎng)發(fā)育的起源。干細(xì)胞分離、增殖和修飾的能力和相關(guān)性催生了干細(xì)胞在疾病治療中的應(yīng)用領(lǐng)域。如今，干細(xì)胞在疾病治療（干細(xì)胞療法）中的應(yīng)用具有巨大的潛在益處。迄今為止，已有超過100種不同的疾病通過干細(xì)胞移植得到治療。Donald等人于20世紀(jì)50年代首次應(yīng)用造血干細(xì)胞 (HSC)。表明干細(xì)胞可以用作治療疾病的藥物。

隨著HSC治療的疾病越來越多，HSC的臨床應(yīng)用迅速增加。從20世紀(jì)70年代到2000年代，所有造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 均適用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，HSCT也被用于實(shí)體瘤治療。

人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配是成功HSCT的重要組成部分。因此，在HSCT的最初幾年，幾乎所有病例都是采用自體HSC移植。干細(xì)胞是從骨髓、臍帶血或外周血中收集的。然而，自體造血干細(xì)胞移植也有一些局限性，特別是在造血干細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量方面。更重要的是，自體造血干細(xì)胞的基因組中存在一些突變，這限制了它們?cè)谥委熯z傳性疾病中的應(yīng)用。為了克服這些限制，同種異體HSCT被認(rèn)為是一個(gè)更好的平臺(tái)；可以控制質(zhì)量和數(shù)量更高的選定HSC樣品的使用。

鑒于異體造血干細(xì)胞移植的需求，中國(guó)、美國(guó)、日本、韓國(guó)、英國(guó)和德國(guó)等多個(gè)國(guó)家都建立了干細(xì)胞庫。隨著HSC的進(jìn)一步表征（包括HLA分型），從2000年代開始，干細(xì)胞能夠在美國(guó)作為移植用藥品進(jìn)行商業(yè)化。Ducord和HemaCord是2010年左右在美國(guó)推出的兩種HSC藥物。然而，由于人類HLA匹配率很低（約1/100,000），HSC藥物的業(yè)務(wù)發(fā)展緩慢。

從2012年至今，干細(xì)胞藥物以間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）為基礎(chǔ)的產(chǎn)品取得了進(jìn)展。與HSC類似，在MSC的首次臨床應(yīng)用中，MSC以自體移植的方式施用。事實(shí)上，移植前要考慮HLA匹配和免疫排斥。一些間充質(zhì)干細(xì)胞的同種異體移植已使用免疫抑制藥物來預(yù)防或減少移植細(xì)胞在宿主體內(nèi)的免疫排斥反應(yīng)。然而，越來越多的研究證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，可以調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)；此外，與 HSC和其他細(xì)胞相比，它們表現(xiàn)出較低的免疫原性。

MSC已被移植到?jīng)]有免疫抑制且沒有HLA匹配的患者中是安全的，基于這些結(jié)果，基于MSC的產(chǎn)品現(xiàn)已開發(fā)為針對(duì)具有明確適應(yīng)癥的患者的藥物。第一個(gè)基于間充質(zhì)干細(xì)胞的干細(xì)胞藥物于2012年獲得加拿大食品和藥物管理局的正式批準(zhǔn)。該藥物用于治療與HSCT相關(guān)的移植物抗宿主病（GVHD）。

本文旨在總結(jié)和討論干細(xì)胞藥物在醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展和成長(zhǎng)。干細(xì)胞藥物現(xiàn)已成為再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)新的、潛在的重要成員。圖1

什么是干細(xì)胞藥物？

藥物是指除食物以外的任何物質(zhì)，當(dāng)吸入、注射、吸食、食用、通過皮膚貼片吸收或溶解于舌下時(shí)會(huì)引起人體生理變化。在藥理學(xué)中，藥物（或藥品）是一種用于治療、治愈、預(yù)防或診斷疾病或促進(jìn)健康的物質(zhì)。

根據(jù)這一定義，藥物必須滿足一些標(biāo)準(zhǔn)，如具有治療任何疾病的適應(yīng)癥，并且是現(xiàn)成的產(chǎn)品。因此，根據(jù)定義，干細(xì)胞藥物是以干細(xì)胞為基礎(chǔ)，用于治療、治愈、預(yù)防或診斷疾病或促進(jìn)健康的現(xiàn)成產(chǎn)品。

作為現(xiàn)成的產(chǎn)品，干細(xì)胞藥物用于干細(xì)胞移植中的異體移植。異基因干細(xì)胞移植與干細(xì)胞藥物之間存在主要區(qū)別。它們之間最大的區(qū)別在于，干細(xì)胞藥物是一種產(chǎn)品，而異體干細(xì)胞移植是使用干細(xì)胞藥物的一種程序。此外，前者被批準(zhǔn)為藥物，后者被批準(zhǔn)為醫(yī)療器械。主要區(qū)別詳見表1。

干細(xì)胞藥物：從個(gè)性化到通用化

個(gè)性化醫(yī)療是一種將患者分為不同組的醫(yī)療程序，根據(jù)患者的預(yù)測(cè)反應(yīng)或疾病風(fēng)險(xiǎn)，為患者量身定制醫(yī)療決策、實(shí)踐、干預(yù)措施和/或產(chǎn)品。

干細(xì)胞為個(gè)性化醫(yī)療提供了一種新方法。事實(shí)上，使用干細(xì)胞的“個(gè)性化醫(yī)療”的定義在過去十年已經(jīng)成為一個(gè)流行術(shù)語。迄今為止，至少有兩種在個(gè)性化醫(yī)療中使用干細(xì)胞的方法，如圖2所示。

在這篇綜述中，我們主要討論干細(xì)胞在干細(xì)胞治療移植中的應(yīng)用。在干細(xì)胞移植中，患者的自體干細(xì)胞被用來治療其疾病。然而，干細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量因衰老而減少，是這種方法的一大局限。然而，在山中（Yamanaka）成功地從皮膚成纖維細(xì)胞中制造出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Takahashi and Yamanaka，2006年）之后，科學(xué)家們希望個(gè)性化醫(yī)學(xué)能利用自體重編程干細(xì)胞用于個(gè)性化醫(yī)學(xué)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞$最初從皮膚中分離出的成纖維細(xì)胞被重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。

iPSC進(jìn)一步分化為特定的移植到患者體內(nèi)之前的細(xì)胞類型。迄今為止，這種方法面臨著許多限制，并且被證明是相當(dāng)困難的。即使與該方法相關(guān)的所有技術(shù)困難和限制可以在不久的將來得到解決，該程序的高價(jià)格仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。事實(shí)上，臨床應(yīng)用的成纖維細(xì)胞分離、培養(yǎng)和重編程過程非常復(fù)雜、耗時(shí)且昂貴。

普及醫(yī)學(xué)干細(xì)胞藥物已成為干細(xì)胞治療的新選擇。干細(xì)胞藥物可以克服自體干細(xì)胞的所有主要局限性。特別是質(zhì)量、數(shù)量和價(jià)格都可以控制。雖然個(gè)性化醫(yī)療需要更多的開發(fā)時(shí)間，并且在某些方面是一種面向“未來”的醫(yī)學(xué)形式，但普遍化醫(yī)療更加“真實(shí)”，因?yàn)榭梢允褂谩艾F(xiàn)成的”同種異體干細(xì)胞藥物對(duì)于許多患者來說。

干細(xì)胞藥物：藥物機(jī)制和特性

干細(xì)胞藥物主要由造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生（表3）。然而，另一種干細(xì)胞（角膜緣干細(xì)胞）也可以用來生產(chǎn)一些用于角膜再生的產(chǎn)品。這些干細(xì)胞藥物的作用機(jī)制各不相同。雖然基于HSC的藥物可以使治療患者的造血系統(tǒng)再生（通過歸巢和分化為功能細(xì)胞），但基于 MSC的藥物通常針對(duì)免疫系統(tǒng)，并通過旁分泌或內(nèi)分泌因子促進(jìn)受傷部位的愈合。

基于造血干細(xì)胞的藥物

造血干細(xì)胞是可以通過造血過程產(chǎn)生血細(xì)胞的干細(xì)胞，包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。在成人中，造血干細(xì)胞位于骨髓中并維持體內(nèi)的血液系統(tǒng)。

自1961年首次發(fā)現(xiàn)HSC以來，HSC的定義一直在演變。造血組織含有具有長(zhǎng)期和短期再生能力的細(xì)胞以及定型多能、寡能和單能祖細(xì)胞。如今，HSC存在于骨髓、外周血和臍帶血中，并且大多是從其中分離出來的。

1950年代，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心（美國(guó)華盛頓）的E. Donnall Thomas進(jìn)行了第一例成功的骨髓造血干細(xì)胞移植；他的工作后來獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。托馬斯注入骨髓細(xì)胞以重新填充骨髓并產(chǎn)生新的血細(xì)胞。

此外，第一位成功進(jìn)行人類骨髓移植治療癌癥以外疾病的醫(yī)生是1968年明尼蘇達(dá)大學(xué)的Robert A.Good。迄今為止，HSCT已在多種惡性和非惡性疾病中進(jìn)行了評(píng)估。表2

造血干細(xì)胞在骨髓中的歸巢和分化形成新的造血系統(tǒng)決定了造血干細(xì)胞在惡性和非惡性疾病中的作用。然而，HSC對(duì)宿主免疫系統(tǒng)具有很強(qiáng)的免疫原性。因此，HSCT前的HLA配型至關(guān)重要。然而，由于人類中HLA匹配度極低，HLA匹配的要求限制了基于HSC的干細(xì)胞藥物的開發(fā)和進(jìn)步。

而且，很難在體外誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖以增加細(xì)胞數(shù)量。盡管臍帶血似乎是無限HSC來源的良好候選者，但它也面臨限制其應(yīng)用的挑戰(zhàn)，包括臍帶血細(xì)胞采集、富集和表征（例如HLA分型）的高成本和時(shí)間。
基于間充質(zhì)干細(xì)胞的藥物

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是人體內(nèi)最受歡迎的干細(xì)胞。它們幾乎存在于所有組織中，但最常見的來源是骨髓、脂肪組織、臍帶組織、臍帶血和胎盤。盡管來自不同組織的MSC具有共同的特性，但正如Dominici等人所建議的，它們也表現(xiàn)出不同的特性。與其他種類的干細(xì)胞不同，間充質(zhì)干細(xì)胞具有多功能性；它們不僅分化成多種細(xì)胞譜系，而且還產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子來執(zhí)行免疫調(diào)節(jié)并促進(jìn)損傷愈合和組織再生。

間充質(zhì)干細(xì)胞由于其多譜系分化潛力而有利于干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用。干細(xì)胞可以在體外或體內(nèi)分化成功能細(xì)胞，從而替代老化或受損的細(xì)胞。

人們已經(jīng)觀察并證實(shí)了骨髓、脂肪組織、臍帶和華通氏膠中的間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用。與免疫抑制（即所有免疫細(xì)胞的功能都受到抑制）不同，免疫調(diào)節(jié)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，其中只有部分細(xì)胞受到影響，即只有部分細(xì)胞受到刺激。通過免疫調(diào)節(jié)，MSC可以有效抑制急性和慢性炎癥。一些基于MSC的干細(xì)胞藥物已在某些國(guó)家獲準(zhǔn)使用，并已顯示出發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的能力；其中一個(gè)例子是第一個(gè)干細(xì)胞藥物（Prochymal），它被評(píng)估用于治療GVHD，并獲得加拿大食品和藥物管理局的批準(zhǔn)。

干細(xì)胞藥物的第二個(gè)主要機(jī)制與干細(xì)胞產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子有關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞可以產(chǎn)生一系列生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生生物效應(yīng)。MSC可以產(chǎn)生刺激宿主干細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡和刺激血管生成的因子。一些細(xì)胞因子發(fā)揮旁分泌作用，而另一些則可能具有內(nèi)分泌作用。

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)已經(jīng)超過1300項(xiàng)，用于治療各種疾病。最常見的是，間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種細(xì)胞治療制劑，正在進(jìn)行如火如荼的臨床試驗(yàn)。通常，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后會(huì)很快消失，可能是通過旁分泌發(fā)揮功能。

目前來看，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為全球開展臨床研究項(xiàng)目數(shù)最多的細(xì)胞。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球曾經(jīng)獲準(zhǔn)上市的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品有18款，符合藥品定義的有10款。

其中，3款與澳大利亞Mesoblast公司有關(guān)，4款來自韓國(guó)，3款來自日本、印度。

干細(xì)胞藥物的未來

近年來，干細(xì)胞治療研究已從使用整個(gè)干細(xì)胞發(fā)展到使用源自干細(xì)胞的成分。這些成分包括干細(xì)胞提取物、微泡和外泌體，所有這些都表現(xiàn)出各種生物活性。例如，來自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體具有與整個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞相似的功能，包括修復(fù)組織損傷、抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。

• 胡等人證明，來自人類脂肪干細(xì)胞的外泌體可以通過優(yōu)化成纖維細(xì)胞的特性來加速皮膚傷口愈合。與MSC類似，來自MSC的細(xì)胞外囊泡 (EV) 可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。

來自干細(xì)胞的外泌體還可以影響其他系統(tǒng)和器官，例如心血管系統(tǒng)、腎臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)。

在心血管系統(tǒng)中，外泌體已被建議作為心臟保護(hù)劑；它們已被證明具有促血管生成作用并參與減少細(xì)胞凋亡和心臟纖維化。

• 阿爾斯蘭等人表明，由于生物能重建（增加ATP產(chǎn)生）、氧化應(yīng)激減少和促生存信號(hào)激活（增強(qiáng)PI3K/Akt信號(hào)），單次靜脈注射外泌體可有效增強(qiáng)心肌梗死后的心臟功能和幾何結(jié)構(gòu)。
• 張等人)表明MSC衍生的外泌體在體外促進(jìn)心臟干細(xì)胞增殖。

在腎臟方面，研究表明基于MSC的外泌體可以有效治療急性腎損傷。

此外，MSC衍生的外泌體還可用于治療纖維化肝病。

在肌肉骨骼系統(tǒng)的一些疾病中，外泌體可以觸發(fā)間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞并通過增強(qiáng)肌生成和血管生成來刺激骨骼肌再生。

在神經(jīng)系統(tǒng)中，MSC衍生的外泌體已在神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)退行性疾病的治療中進(jìn)行了評(píng)估；它們已被證明可以增強(qiáng)血管生成和神經(jīng)生成、減少炎癥并改善空間學(xué)習(xí)和感覺運(yùn)動(dòng)功能。

總而言之，上述發(fā)現(xiàn)預(yù)示著干細(xì)胞治療新時(shí)代的到來，即干細(xì)胞藥物。在這里，微泡或外泌體中干細(xì)胞的成分（mRNA、蛋白質(zhì)和肽）可以對(duì)整個(gè)干細(xì)胞有效。當(dāng)然，干細(xì)胞藥物的優(yōu)點(diǎn)包括降低免疫原性以及易于加工、儲(chǔ)存和運(yùn)輸。無干細(xì)胞藥物可能在再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮潛在的重要和新興作用。

結(jié)論

干細(xì)胞藥物是由干細(xì)胞產(chǎn)生的藥物的新成員。2012年至今，已有十余種干細(xì)胞藥物在各國(guó)獲批進(jìn)入臨床。這些產(chǎn)品可能含有活的造血干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞。

干細(xì)胞藥物憑借其免疫原性降低、易于加工等優(yōu)點(diǎn)，已成為全球干細(xì)胞治療領(lǐng)域有前景的新平臺(tái)。干細(xì)胞藥物作為醫(yī)藥新產(chǎn)品，預(yù)計(jì)在不久的將來將為制藥和醫(yī)療行業(yè)做出巨大貢獻(xiàn)。在臨床應(yīng)用方面，除了含有活干細(xì)胞和完整干細(xì)胞的干細(xì)胞藥物外，含有干細(xì)胞成分（如提取物、外泌體和囊泡）的新型干細(xì)胞藥物也在開發(fā)中，預(yù)計(jì)很快就會(huì)上市。

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