近日，《糖尿病、肥胖和代謝》跨學(xué)科期刊發(fā)表了一篇干細(xì)胞療法治療糖尿病慢性微血管和大血管并發(fā)癥的療效的文章，臨床研究表明，基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療可有效提高視力，改善多發(fā)性神經(jīng)病和足部潰瘍，阻止糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展，或減輕糖尿病引起的心肌細(xì)胞肥大。

糖尿病期刊綜述：干細(xì)胞治療糖尿病慢性微血管和大血管并發(fā)癥的療效

糖尿病是一種高度流行的疾病，其特征是高血糖會(huì)損害血管系統(tǒng)，導(dǎo)致微血管疾病（視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎?。┖痛笱芗膊。ㄐ难芗膊。?。還有糖尿病的繼發(fā)并發(fā)癥（心肌病、勃起功能障礙或糖尿病足潰瘍）。

• 什么是糖尿病前期？

基于干細(xì)胞的療法已成為針對(duì)糖尿病癥狀及其慢性并發(fā)癥的有前途的工具。在所有干細(xì)胞中，脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞（ADMSC）因其豐富、非侵入性分離且不受倫理限制而具有重要意義。ADMSCs具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)特性和通過(guò)分泌一系列生長(zhǎng)因子、趨化因子、細(xì)胞因子、血管生成因子和抗凋亡分子的旁分泌活性，使其成為基于細(xì)胞的治療的良好候選者。此外，移植后，ADMSCs表現(xiàn)出強(qiáng)大的離體擴(kuò)增能力和向其他細(xì)胞類型的分化能力，包括胰島素產(chǎn)生細(xì)胞、心肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肝細(xì)胞樣細(xì)胞、神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、感光樣細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞。在這篇綜述中，我們?nèi)婵偨Y(jié)了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在治療微血管和大血管糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮有益作用的當(dāng)前進(jìn)展、治療潛力和潛在機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞在緩解糖尿病長(zhǎng)期并發(fā)癥方面的作用

糖尿病不僅干擾血糖調(diào)節(jié)，還會(huì)引發(fā)有害的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致不同器官的各種并發(fā)癥。多系統(tǒng)慢性并發(fā)癥包括微血管疾病（即視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎?。┖痛笱芗膊。碈VD、冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、心肌梗塞或中風(fēng)）。DM還有一些其他繼發(fā)并發(fā)癥，如骨關(guān)節(jié)炎、抑郁癥、ED、足部潰瘍和糖尿病心肌病 (DCM)。因此，糖尿病患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命嚴(yán)重下降。

近年來(lái)，脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞成為有效治療糖尿病及其長(zhǎng)期并發(fā)癥的潛在策略。眾所周知，ADMSC的有益作用源于生物制劑的旁分泌釋放和/或具有旁分泌作用的大囊泡的釋放，而不是替換受損細(xì)胞。許多臨床前研究已證實(shí)脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞療法可以有效改善多種微血管和大血管并發(fā)癥（圖1）。

通過(guò)血管生成和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)微血管（即視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎病）和大血管糖尿病并發(fā)癥（即心血管疾?。┑母鞣N功能和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。

重要的是，基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病動(dòng)物模型中具有多種優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗峁┝酥委熞嫣幍淖C據(jù)，但也顯示了動(dòng)物和治療相關(guān)因素的影響，例如動(dòng)物選擇、糖尿病模型、細(xì)胞類型、組織來(lái)源、劑量和輸注糖尿病并發(fā)癥治療的有效性。

糖尿病微血管并發(fā)癥

糖尿病的慢性并發(fā)癥因糖尿病類型、病程和血糖控制程度而異，最常見(jiàn)的是視網(wǎng)膜病變（47%），其次是神經(jīng)病變（25%）和糖尿病腎?。?7%）。

01干細(xì)胞治療糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的特點(diǎn)是眼部血管異常和視網(wǎng)膜一系列神經(jīng)退行性病變。

臨床上，DR分為非增殖性DR和增殖性DR。在1型糖尿病中，增殖性視網(wǎng)膜病變是主要的視網(wǎng)膜疾病，而在2型糖尿病中，黃斑水腫是最常見(jiàn)的。具體來(lái)說(shuō)，T1DM患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的視網(wǎng)膜并發(fā)癥和視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)更高。非增殖性DR的最早臨床癥狀，例如微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的小突出和視網(wǎng)膜血管通透性改變，幾乎所有患者都會(huì)在T1DM發(fā)病后25年內(nèi)出現(xiàn)。

目前DR的大多數(shù)治療選擇除了維持血壓和血糖控制外，還包括皮質(zhì)類固醇、抗VEGF注射、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)或激光光凝。然而，所有這些方法都針對(duì)已經(jīng)發(fā)生重大損害后的疾病末期。

近年來(lái)，許多研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞除了分泌營(yíng)養(yǎng)因子和重塑細(xì)胞外基質(zhì)外，還具有整合到視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)中并呈現(xiàn)周細(xì)胞樣形態(tài)的能力，因此，干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜損傷可能是有前景的治療方式。

迄今為止，只有一項(xiàng)積極招募介入性1期臨床研究，調(diào)查靜脈內(nèi)和眼球筋膜下輸送同種異體成人MSC（臍帶來(lái)源的MSC）用于治療眼部疾?。ò―R）的安全性和有效性（www.clinicaltrials.gov）。

然而，根據(jù)ClinicalTrials.gov的報(bào)道，在幾項(xiàng)臨床研究中，人們對(duì)基于ADMSC的療法產(chǎn)生了濃厚的興趣，以促進(jìn)干眼、色素性視網(wǎng)膜炎、眼科疾病、角膜基質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等其他眼部疾病的眼部再生。鑒于大量的臨床前數(shù)據(jù)，ADMSC可能是DR的一種治療選擇，但將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)的效果相當(dāng)有限。

02干細(xì)胞治療糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病（DN）是一種周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病，包括感覺(jué)軸突和自主軸突，其次是運(yùn)動(dòng)軸突。DN是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，占T1DM的66%和T2DM的59%。進(jìn)行性軸突萎縮、脫髓鞘、神經(jīng)纖維喪失和神經(jīng)再生遲緩，導(dǎo)致感覺(jué)喪失、疼痛和自主神經(jīng)功能障礙，是DN的一些標(biāo)志。這些臨床表現(xiàn)，加上神經(jīng)性潰瘍、心血管疾病和勃起功能障礙（ED），會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

DN的發(fā)病機(jī)制是多因素的，其中兩個(gè)眾所周知的因素是糖尿病病程和錯(cuò)誤的血糖控制，它們是神經(jīng)病變的主要預(yù)測(cè)因素。來(lái)自糖尿病動(dòng)物模型和糖尿病患者的證據(jù)表明，其他幾個(gè)因素，包括代謝和血管成分，如血管功能不全、缺血、缺氧、代謝綜合征和高水平的氧化應(yīng)激，與慢性促炎微環(huán)境相結(jié)合，有助于DN的發(fā)生和進(jìn)展。為了開(kāi)發(fā)有效的治療方法，治療方式應(yīng)針對(duì)血管生成和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)過(guò)程。

從這個(gè)意義上說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞作為糖尿病腎病的治療劑非常受關(guān)注，因?yàn)?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#0472b1" class="has-inline-color">間充質(zhì)干細(xì)胞分泌多種對(duì)于血管或神經(jīng)元再生至關(guān)重要的抗炎、抗凋亡、血管生成和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。間充質(zhì)干細(xì)胞不僅能分泌多種生物活性因子，還能分化為神經(jīng)元、雪旺細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)，增加受損神經(jīng)的血流量?？紤]到這些特性，ADMSC或其分泌體移植代表了一種有前途的DN治療方法。

近年來(lái)各國(guó)學(xué)者對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病有深入研究。截至2023年12月，在“clinicaltrials.gov”上登記，在中國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展的干細(xì)胞治療糖尿病神經(jīng)病變臨床項(xiàng)目共有9項(xiàng)，有一項(xiàng)已完成。

全球范圍內(nèi)干細(xì)胞治療糖尿病神經(jīng)病變的臨床試驗(yàn)共計(jì)51項(xiàng)，墨西哥、美國(guó)、德國(guó)等先后完成了干細(xì)胞治療糖尿病神經(jīng)病變的臨床研究共16項(xiàng)。

例如，開(kāi)羅大學(xué)對(duì)MSCs的作用以及神經(jīng)再生作用開(kāi)展研究，研究人員將間充質(zhì)干細(xì)胞分兩次靜脈移植給10例年齡在18~65歲、無(wú)其他合并癥的糖尿病神經(jīng)病變患者，其中4名女性和6名男性，移植前，移植后7、90d通過(guò)ELISA方法測(cè)定血清堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，結(jié)果顯示，移植后7dBFGF及VEGF較移植前有明顯升高。

03干細(xì)胞治療糖尿病腎病

糖尿病腎?。―KD）及其最嚴(yán)重的表現(xiàn)，即終末期腎病，仍然是糖尿病患者過(guò)早發(fā)病和死亡的主要原因。盡管DKD是一種多因素疾病，但高血糖是導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生、促纖維化途徑激活和足細(xì)胞功能障礙的最重要因素之一，從而導(dǎo)致DKD的發(fā)生和進(jìn)展。DKD的一個(gè)早期臨床癥狀是微量白蛋白尿，它會(huì)發(fā)展為蛋白尿并導(dǎo)致腎功能下降。

此外，微量白蛋白尿與心血管疾病和中風(fēng)等大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，這強(qiáng)調(diào)了早期識(shí)別、預(yù)防和治療糖尿病患者的重要性。建議采用當(dāng)前旨在控制血糖和血壓的治療策略來(lái)預(yù)防DKD的進(jìn)展。除了這些療法之外，基于干細(xì)胞的療法可能有望預(yù)防DKD的進(jìn)展。現(xiàn)有證據(jù)表明，ADMSCs可以通過(guò)趨化性和歸巢受損腎組織以及分泌多種生物活性旁分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子來(lái)改善代謝異常并促進(jìn)內(nèi)源性腎組織修復(fù)。利用這些特性的MSC可以減少腎小球硬化、微量白蛋白尿、間質(zhì)纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激，從而改善DKD動(dòng)物模型的腎功能。

在臨床前研究中，基于MSC的療法以及細(xì)胞衍生產(chǎn)品顯著改善了腎功能，減少了與DKD發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展相關(guān)的腎損傷，同時(shí)促進(jìn)糖尿病動(dòng)物腎臟的促修復(fù)作用。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷囊?jiàn)解促成了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)。

• 第一個(gè)是正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)，評(píng)估慢性腎病患者同種異體ADMSC療法的安全性和耐受性。受試者被分為兩組。第一組在研究開(kāi)始時(shí)和3個(gè)月后接受兩次75×106細(xì)胞的ADMSC輸注，而第二組接受單次靜脈輸注150×106細(xì)胞劑量的同種異體ADMSC (NCT04869761)。
• 第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增研究，評(píng)估自體ADMSC在30名進(jìn)行性DKD患者中的安全性、耐受性、劑量效應(yīng)和療效 (NCT03840343)。一半患者以2.5×105個(gè)細(xì)胞/kg的劑量接受兩次ADMSC輸注，而另外15名患者在0個(gè)月和3個(gè)月后接受兩次5×105個(gè)細(xì)胞/kg的輸注。第一次細(xì)胞給藥后對(duì)患者進(jìn)行了15個(gè)月的監(jiān)測(cè)。然而，研究結(jié)果尚未發(fā)表。目前的研究強(qiáng)調(diào)ADMSCs可能是預(yù)防和治療DKD的細(xì)胞療法的候選者。

糖尿病大血管并發(fā)癥

糖尿病及其持續(xù)的大血管并發(fā)癥構(gòu)成了全世界主要的健康問(wèn)題之一。長(zhǎng)期高血糖會(huì)導(dǎo)致早發(fā)和進(jìn)行性心血管疾病的高發(fā)病率，增加冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、中風(fēng)或心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)和觀察性研究表明，無(wú)論男性還是女性，糖尿病患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)大約是普通人群的三倍。心血管并發(fā)癥的高發(fā)生率與高血糖引起的氧化應(yīng)激和炎癥、內(nèi)皮功能障礙或血管修復(fù)失敗有關(guān)，導(dǎo)致血管重塑異常和新生血管形成受損。目前，對(duì)有CVD風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者的治療包括控制血糖、服用降壓藥、降脂藥或抗血小板藥。

CVD的巨大負(fù)擔(dān)迫使人們付出巨大努力來(lái)開(kāi)發(fā)新的治療方法，包括間充質(zhì)干細(xì)胞療法。ADMSC是在臨床前和臨床環(huán)境中研究用于修復(fù)心血管系統(tǒng)的幾種干細(xì)胞之一。移植的間充質(zhì)干細(xì)胞分化成多種譜系，包括心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞，最初被認(rèn)為是其治療心血管疾病的主要機(jī)制。然而，由于新分化細(xì)胞的數(shù)量太少，不足以證明功能改善的合理性，因此有益效果可能取決于其他機(jī)制。

最近，旁分泌機(jī)制被認(rèn)為是最相關(guān)的，因?yàn)榕苑置谝蜃拥膹?qiáng)勁分泌對(duì)于新血管形成、細(xì)胞保護(hù)和內(nèi)源性心臟再生至關(guān)重要。ADMSCs已被證明可有效改善主要在非糖尿病條件下的大血管糖尿病并發(fā)癥。

糖尿病繼發(fā)并發(fā)癥

04干細(xì)胞治療糖尿病心肌病

臨床上，DCM被定義為糖尿病患者在沒(méi)有其他心臟危險(xiǎn)因素（如冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓或瓣膜性心臟病）的情況下發(fā)生心力衰竭的心室功能障礙。糖尿病人群心功能不全的發(fā)生率很高；在T1DM中約占14.5%，在T2DM中約占35.0%。此外，DCM和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)與糖化血紅蛋白水平相關(guān)，即在T1DM中，糖化血紅蛋白每增加1%，DCM風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加30%，而在T2DM中，糖化血紅蛋白每增加1%，DCM風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加30%。增長(zhǎng)8%。

驅(qū)動(dòng)DCM發(fā)生和進(jìn)展的主要病理機(jī)制是慢性高血糖，它會(huì)上調(diào)晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加以及多種炎癥途徑的激活。這些作用共同誘導(dǎo)心肌重塑，其特征是心臟肥大、心肌細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞外基質(zhì)的數(shù)量和組成的變化。重要的是，對(duì)患有T1DM和T2DM的嚙齒動(dòng)物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究提供的證據(jù)表明，兩種類型的糖尿病之間，參與DCM發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制（特別是在其早期階段）可能有所不同。在糖尿病患者中，T1DM相關(guān)DCM的特點(diǎn)是心肌細(xì)胞自噬增強(qiáng)、左心室重塑和收縮功能障礙。相比之下，T2DM中DCM的臨床特征包括心臟肥大和舒張功能障礙。DCM的黃金標(biāo)準(zhǔn)治療是改善血糖控制并減少心臟中過(guò)量的脂肪酸氧化和脂毒性。然而，仍然沒(méi)有有效的方法來(lái)預(yù)防DCM心肌纖維化的進(jìn)展。

最近，基于干細(xì)胞的治療被認(rèn)為是改善心臟功能和治療擴(kuò)張型心肌病的替代方案。ADMSC治療后心臟功能的改善歸因于不同血管生成、促有絲分裂和抗凋亡因子的釋放，這些因子減輕了心臟結(jié)構(gòu)損傷并增加了新血管形成、心臟細(xì)胞存活和心肌收縮力。

迄今為止，還沒(méi)有臨床試驗(yàn)研究基于MSC的療法治療DCM的安全性和有效性。這可能部分是因?yàn)镈CM在早期通常是一種無(wú)癥狀疾病，并且常常伴有糖尿病引起的其他并發(fā)癥，這使得做出準(zhǔn)確診斷甚至選擇患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)變得更加困難。

05干細(xì)胞治療糖尿病性勃起功能障礙

ED是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，影響35%-90%的男性糖尿病患者。T1DM 和T2DM中ED的患病率似乎相似。糖尿病ED (DED) 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及神經(jīng)源性、內(nèi)皮和平滑肌功能障礙。從臨床角度來(lái)看，血管內(nèi)皮功能障礙，包括血管收縮、促血栓和促炎癥狀態(tài)，在糖尿病患者 ED的早期發(fā)展中起著重要作用。最廣泛使用的治療ED的藥物是磷酸二酯酶5抑制劑；然而，它們?cè)谔悄虿∪巳褐械氖褂眯Ч^差，并且常常伴有副作用。

近年來(lái)，各種臨床前和臨床研究已經(jīng)確定了干細(xì)胞療法治療ED的安全性和有效性。盡管不同類型的干細(xì)胞（從不成熟的干細(xì)胞到成熟的干細(xì)胞）代表了治療DED的有前途的治療選擇，但它們的作用機(jī)制是相似的。它是由于內(nèi)皮功能的改善、平滑肌再生、神經(jīng)元細(xì)胞恢復(fù)、炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制、間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢和海綿體細(xì)胞凋亡的減少所致。

在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn) (NCT02240823) 中，ADMSC治療納入了30名前列腺切除術(shù)后出現(xiàn)ED的患者，這些患者沒(méi)有出現(xiàn)自發(fā)勃起，并且對(duì)藥物治療沒(méi)有反應(yīng)。此外，在一項(xiàng)單中心試點(diǎn)研究中，將ADMSC懸浮在血小板裂解液中，并給予因DM等原因而患有器質(zhì)性ED的患者。由于血小板裂解物含有大量生長(zhǎng)因子，如VEGF、IGF-1、TGF-1β、PDGF 或血小板源性血管生成因子，與ADMSC結(jié)合使用，是血管生成治療的理想來(lái)源。結(jié)果，經(jīng)過(guò)1個(gè)月和3個(gè)月的隨訪后，所有患者的陰莖三軸均得到改善，晨勃也有所增加。

06干細(xì)胞治療糖尿病足潰瘍

糖尿病足潰瘍 (DFU) 是增長(zhǎng)最快的糖尿病慢性并發(fā)癥，20%的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)這種情況。目前DFU的治療方法包括清創(chuàng)、血運(yùn)重建、感染管理、足部減負(fù)和血糖控制。然而，據(jù)估計(jì)，3年后，DFU的復(fù)發(fā)率>50%。MSC可能在治療DFU方面具有廣闊的前景，因?yàn)樗鼈兛梢哉{(diào)節(jié)傷口的炎癥微環(huán)境，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管生成、神經(jīng)再生并防止細(xì)胞凋亡。除了這些作用外，ADMSC還可以通過(guò)分化為肌成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)幫助改善糖尿病傷口。許多臨床前動(dòng)物模型分析了ADMSC治療足部潰瘍的安全性和有效性。

鑒于大量的臨床前數(shù)據(jù)，人們對(duì)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治愈糖尿病患者的皮膚傷口產(chǎn)生了濃厚的興趣。迄今為止，已經(jīng)注冊(cè)了多項(xiàng)使用ADMSC治療DFU的臨床試驗(yàn)（www.ClinicalTrials.gov；NCT03183726、NCT04497805、NCT03370874、NCT03865394、NCT05595681、NCT04466007、NCT02831075）。

Uzun等人在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、單盲臨床研究中，評(píng)估了病灶內(nèi)同種異體 ADMSC在慢性DFU中的應(yīng)用。137名患者被分為對(duì)照組（n=10）和研究組（n=10），對(duì)照組（n=10）采用滅菌、清創(chuàng)和敷料覆蓋作為治療，研究組（n=10）采用標(biāo)準(zhǔn)糖尿病治療，將同種異體ADMSC注射到真皮表皮交界處和整個(gè)傷口表面。平均隨訪時(shí)間為48.0個(gè)月。研究組的9名患者和對(duì)照組的8名患者實(shí)現(xiàn)了傷口閉合；研究組傷口愈合時(shí)間為31.0±10.7天，對(duì)照組為54.8±15.0天。三名患者進(jìn)行了小截肢（研究組一名患者，對(duì)照組兩名患者）。同種異體ADMSCs在治療慢性DFU方面具有積極的治療效果，并且優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)治療。

除了上述結(jié)果外，重復(fù)肌內(nèi)注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞被證明是嚴(yán)重肢體缺血患者安全有效的治療選擇。15名患者中，有3名患有糖尿病并發(fā)癥足部潰瘍。ADMSCs注射劑量為3×108下肢肌肉60個(gè)點(diǎn)的細(xì)胞/毫升。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪，15名患者中有10名出現(xiàn)臨床改善。此外，三分之二的DFU患者的潰瘍愈合情況有所改善。138盡管現(xiàn)有研究報(bào)告了相對(duì)積極的臨床結(jié)果，但最佳療效仍需探索。特別是像糖尿病患者，高血糖和慢性炎癥會(huì)嚴(yán)重降低MSC的修復(fù)效率。因此，在治療DFU時(shí)，應(yīng)在MSC治療的同時(shí)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血糖水平和炎癥。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性

總體而言，臨床數(shù)據(jù)證明了自體和同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病并發(fā)癥的安全性和有效性。例如，El-Badawy和l-Badri在系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中評(píng)估了524名糖尿病患者（22項(xiàng)臨床試驗(yàn)）基于MSC的療法的安全性。他們認(rèn)為基于MSC的治療通常耐受性良好，盡管一些診斷為糖尿病酮癥酸中毒的患者對(duì)該治療反應(yīng)不佳。此外，大約22%的糖尿病患者在細(xì)胞移植后出現(xiàn)副作用，并且沒(méi)有死亡報(bào)告。

結(jié)論

毫無(wú)疑問(wèn)，基于脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞的療法因其豐富、標(biāo)準(zhǔn)化且簡(jiǎn)單的組織收集過(guò)程而成為臨床應(yīng)用的有吸引力的候選者，且不存在倫理問(wèn)題。它們的多能特性、自我更新能力和分泌多種旁分泌因子（包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)分子）的能力，使它們適合緩解長(zhǎng)期糖尿病并發(fā)癥。大量臨床前研究已證實(shí)脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效改善多種微血管和大血管糖尿病并發(fā)癥。重要的是，沒(méi)有觀察到動(dòng)物死亡或任何嚴(yán)重的副作用。

盡管存在障礙，通過(guò)動(dòng)物模型進(jìn)行的體外和體內(nèi)研究以及初步臨床試驗(yàn)表明，脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面具有巨大潛力，但需要進(jìn)一步對(duì)照和大規(guī)模試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其療效。

參考資料：Mik?osz, A, Chabowski, A. Efficacy of adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in the treatment of chronic micro- and macrovascular complications of diabetes. Diabetes Obes Metab. 2023; 1-16. doi:10.1111/dom.15375

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