自閉癥譜系障礙（ASD）是一種遺傳和表型異質(zhì)性疾病，每36個兒童中就有1個患兒。

由于其異質(zhì)性，人們對自閉癥的病因仍然知之甚少，目前科學(xué)研究的重點(diǎn)是早期識別生物行為標(biāo)記，以預(yù)測診斷年齡。早期診斷對及時實(shí)施循證干預(yù)措施具有積極意義，從而取得更好的療效。

在復(fù)雜的ASD干預(yù)領(lǐng)域中，有些干預(yù)措施是以證據(jù)為基礎(chǔ)的，而有些干預(yù)措施（a）是在沒有科學(xué)依據(jù)的情況下提出的，或者（b）尚未完成從基礎(chǔ)研究到大規(guī)模臨床應(yīng)用的必要步驟，但已轉(zhuǎn)入臨床實(shí)踐。

調(diào)整期望：對干細(xì)胞治療自閉癥現(xiàn)狀的思考

近年來，我們看到越來越多的機(jī)構(gòu)向家庭提出用各種來源的干細(xì)胞治療自閉癥，令人擔(dān)憂。這種潛在的治療建議令人擔(dān)憂的一面是，接受這種治療的兒童有望獲得顯著的臨床改善。

這些機(jī)構(gòu)通常位于醫(yī)療水平較低的國家，它們提出的不是研究試驗(yàn)，而是將干細(xì)胞作為一種已被基礎(chǔ)研究驗(yàn)證的治療方案。然而，迄今為止，我們能說干細(xì)胞的使用是一種循證治療嗎？

生物醫(yī)學(xué)研究的主要步驟

生物醫(yī)學(xué)研究分為幾個步驟，包括基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究?；A(chǔ)研究側(cè)重于了解生物和生理機(jī)制，轉(zhuǎn)化研究則旨在將基礎(chǔ)研究中獲得的知識轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用，如新的療法、醫(yī)療設(shè)備或預(yù)防策略。從基礎(chǔ)研究到轉(zhuǎn)化研究的主要步驟包括：

• (a) 確定科學(xué)發(fā)現(xiàn)（基礎(chǔ)研究可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)新的生物機(jī)制或了解疾病是如何發(fā)展的）；
• (b) 制定治療策略[科學(xué)發(fā)現(xiàn)可用于制定治療策略，如新的藥物分子、基因療法或醫(yī)療器械；
• (c) 體外和體內(nèi)評估在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)對新的治療策略進(jìn)行體外和體內(nèi)（動物）測試，以評估其療效和安全性；
• (d) 臨床試驗(yàn)（如果新的治療策略在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中表現(xiàn)良好，則可提交在人類志愿者身上進(jìn)行的臨床試驗(yàn)）；
• (e) 監(jiān)管授權(quán)（成功通過臨床試驗(yàn)階段后，新的治療策略可獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的授權(quán)，作為醫(yī)療手段在市場上銷售和使用）；
• (f) 臨床應(yīng)用（新的治療策略可用于臨床實(shí)踐，治療特定疾病患者）；
• (g) 監(jiān)測和改進(jìn)（臨床應(yīng)用后，對新的治療策略進(jìn)行監(jiān)測，以評估其長期療效和安全性，并作出任何改進(jìn)）。

可以認(rèn)為，生物醫(yī)學(xué)研究的這些主要步驟是經(jīng)驗(yàn)支持療法（ESTs）產(chǎn)生的科學(xué)背景。EST是通過嚴(yán)格的科學(xué)研究和對照研究證明有效的治療方法。這意味著，這些療法得到了實(shí)證數(shù)據(jù)的支持，表明其在治療特定疾病方面優(yōu)于安慰劑或替代療法。

順便提一下，要被歸類為EST，一種治療方法必須經(jīng)過大量隨機(jī)對照臨床研究，并持續(xù)證明其療效。這些研究必須采用嚴(yán)格的科學(xué)方法進(jìn)行，并在同行評審期刊上發(fā)表。EST通常被推薦為治療特定疾病的一線療法。這意味著，當(dāng)臨床醫(yī)生必須為患者選擇治療方法時，他們應(yīng)首先考慮ESTs，因?yàn)镋STs 有堅(jiān)實(shí)的經(jīng)驗(yàn)支持基礎(chǔ)。雖然EST為治療選擇提供了重要指導(dǎo)，但這并不意味著所有患者都應(yīng)接受相同的治療。臨床醫(yī)生還應(yīng)考慮患者的個體需求，并相應(yīng)地調(diào)整治療方法。

對干細(xì)胞治療自閉癥現(xiàn)狀的思考

專家意見

迄今為止，使用干細(xì)胞治療ASD的研究正處于臨床試驗(yàn)階段，其結(jié)果雖然在安全性方面可能令人鼓舞，但還不足以允許其臨床應(yīng)用。

事實(shí)上，安全性應(yīng)該通過開放標(biāo)簽的 I/II 期試驗(yàn)來確定，目前這種試驗(yàn)很少。大多數(shù)已發(fā)表的研究沒有標(biāo)準(zhǔn)化和共享的評估方案；沒有描述標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法；并且樣本量較小。任何終點(diǎn)均不存在穩(wěn)健且顯著的臨床差異。

例如，在方法論上進(jìn)行良好的研究中，Chez研究采用安慰劑對照、交叉設(shè)計(jì)，涉及29名2.4歲至6.8歲的兒童，報告稱任何行為測試都沒有顯著變化（包括詞匯測試、認(rèn)知評估、社交和溝通評估）貫穿整個49周的研究。相比之下，道森等人的研究是一項(xiàng)對25名年齡相仿的兒童進(jìn)行的開放標(biāo)簽研究，結(jié)果顯示他們在社交、溝通、適應(yīng)行為和眼球追蹤方面有顯著改善。這些效果在6個月時觀察到，并在12個月的研究期間保持穩(wěn)定。

然而，正如Price所指出的，這兩項(xiàng)研究之間的主要區(qū)別在于安慰劑對照設(shè)計(jì)與開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)的使用。還值得注意的是，道森研究中觀察到的改善與在瑞典年齡相仿隊(duì)列的對照患者中觀察到的改善一致，這表明它們可能歸因于該疾病的自然病程。

迄今為止，這些規(guī)模相對較大、設(shè)計(jì)良好的研究幾乎沒有為臍帶血單核細(xì)胞 (CBMC) 在自閉癥譜系障礙 (ASD) 中的治療應(yīng)用提供支持。此外，尚無關(guān)于治療中長期效果的可靠數(shù)據(jù)，并且如上所述，自閉癥譜系障礙兒童接受干細(xì)胞治療的安全性和可行性尚未得到充分證實(shí)。

關(guān)于干細(xì)胞治療自閉癥的科學(xué)依據(jù)很少。事實(shí)上，

• (a) 自閉癥譜系障礙不是一種神經(jīng)退行性疾病（有關(guān)干細(xì)胞在自閉癥譜系障礙治療中的功效的科學(xué)原理有限的主要原因之一是自閉癥譜系障礙不是一種神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)退行性疾病涉及特定大腦的進(jìn)行性退化細(xì)胞，例如在阿爾茨海默病或帕金森病等疾病中。在這些情況下，干細(xì)胞可以用來替代受損或死亡的細(xì)胞。另一方面，自閉癥譜系障礙涉及許多基因和不同大腦區(qū)域的復(fù)雜相互作用。沒有在自閉癥譜系障礙 (ASD) 治療中需要更換的特定類型的細(xì)胞）；
• (b) 自閉癥譜系障礙存在很大的個體差異（用干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙的另一個挑戰(zhàn)是自閉癥患者之間存在相當(dāng)大的差異。每個自閉癥譜系障礙患者都有獨(dú)特的癥狀，因此很難確定一種適用于自閉癥譜系障礙的統(tǒng)一治療方法每個人。這意味著即使開發(fā)出有效的干細(xì)胞療法，它也可能不適用于所有自閉癥患者）；
• (c) 關(guān)鍵發(fā)育期未知（一些基于干細(xì)胞的治療在發(fā)育關(guān)鍵期進(jìn)行時會取得成功。然而，干細(xì)胞干預(yù)對自閉癥譜系障礙有效的確切時間仍然未知。自閉癥譜系障礙是一種復(fù)雜的疾病在懷孕期間開始出現(xiàn)并持續(xù)到生命早期的病癥。確定進(jìn)行干細(xì)胞治療的最佳時機(jī)具有挑戰(zhàn)性）；
• (d) 臨床證據(jù)有限（大多數(shù)基于干細(xì)胞的ASD療法仍處于臨床前或早期研究階段。證明這些療法在 ASD 背景下的有效性和安全性的強(qiáng)有力的臨床證據(jù)有限。臨床數(shù)據(jù)是干細(xì)胞治療自閉癥仍被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)性的主要原因之一）。

此外，在沒有清髓性預(yù)處理的情況下，自體或同種異體臍帶血細(xì)胞的移植預(yù)計(jì)很少或沒有植入。作為在自閉癥治療中使用干細(xì)胞的基本原理，一些研究報告了所謂的免疫腦軸，盡管正確地指出，迄今為止已發(fā)表的研究尚未對患者進(jìn)行分層來測試其效果。對自閉癥譜系障礙（ASD）+免疫功能障礙患者的干預(yù)。此外，臍帶血細(xì)胞形成神經(jīng)細(xì)胞（其功能在ASD中可能發(fā)生改變）的能力可能取決于許多因素，例如使用的干細(xì)胞類型、給藥方法和細(xì)胞環(huán)境。

迄今為止，盡管我們有一些有趣的發(fā)現(xiàn)表明對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有積極作用，例如釋放生長因子或支持受損腦組織的再生和修復(fù)，但人們對干細(xì)胞的分子作用機(jī)制知之甚少。此外，由于不同形式的自閉癥譜系障礙與不同細(xì)胞類型的改變相關(guān)，因此一刀切的方法可能不僅不可取，甚至有害。作為一種可能對接受此類移植的個人造成嚴(yán)重傷害的醫(yī)療產(chǎn)品，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)在缺乏確鑿證據(jù)的情況下繼續(xù)監(jiān)測干細(xì)胞治療的營銷和商業(yè)化。如果不遵守之前的步驟，因此在沒有指南和可靠且可靠的風(fēng)險信息的情況下，將干細(xì)胞移植過渡到臨床應(yīng)用可能會傷害兒童及其家庭。

首先，根據(jù)美國食品和藥物管理局指南、干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化ISSCR指南以及人類干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)，沒有足夠的臨床證據(jù)支持?jǐn)U大中等規(guī)?；颊呷后w獲得這種治療的機(jī)會用于研究。使用臍帶血衍生產(chǎn)品治療ASD的注冊臨床試驗(yàn)很少。

其次，允許向家庭推銷此類治療方法是不道德且不成熟的。

第三，家庭應(yīng)該明白，在某些情況下，利益沖突可能涉及大學(xué)、商業(yè)實(shí)體和研究人員。

雖然在基礎(chǔ)和應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究中使用患者來源的（誘導(dǎo)多能）干細(xì)胞是基于深刻的科學(xué)假設(shè)和證據(jù)，但在本文中，我們呼吁各機(jī)構(gòu)對臍帶血來源的干細(xì)胞治療進(jìn)行更強(qiáng)有力的監(jiān)管控制，旨在保護(hù)一些最脆弱社區(qū)的健康和福祉。

我們的簡短論文旨在促進(jìn)對干細(xì)胞使用的高水平研究，而不是消除它。然而，從研究結(jié)果（盡管令人鼓舞）到大規(guī)模臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變需要大樣本的重復(fù)科學(xué)證據(jù)和更大規(guī)模的安慰劑對照雙盲試驗(yàn)以及我們尚未進(jìn)行的詳盡調(diào)查。

我們認(rèn)為，要繼續(xù)朝著這個治療方向發(fā)展，應(yīng)該進(jìn)行臨床前研究，以改善患者分層、生物標(biāo)志物、明確的作用模式以及治療細(xì)胞本身的制備和鑒定。

參考資料：Narzisi A, Halladay A, Masi G, Novarino G and Lord C (2023) Tempering expectations: considerations on the current state of stem cells therapy for autism treatment. Front. Psychiatry 14:1287879. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1287879

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