概述：使用源自人類(lèi)多能干細(xì)胞的胰島樣胰島素生成細(xì)胞的干細(xì)胞療法有可能讓1型糖尿病患者退出胰島素治療。然而，使用干細(xì)胞療法治療1型糖尿病存在一些問(wèn)題。

在這篇綜述中，我們將重點(diǎn)關(guān)注以下主題：

(1) 干細(xì)胞來(lái)源的胰島細(xì)胞自體移植過(guò)程中的自身免疫反應(yīng)，

(2) 干細(xì)胞療法與胰島素注射療法的比較，

(3)干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞上的胰島微環(huán)境，

(4) 干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞移植的成本效益?；谶@些不同的觀點(diǎn)，我們將討論對(duì)1型糖尿病患者進(jìn)行干細(xì)胞治療所需的條件。

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簡(jiǎn)介

產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞遭到破壞是1型糖尿病 (T1D) 的主要病理生理學(xué)特征?？梢酝ㄟ^(guò)每日多次外源性胰島素注射或通過(guò)泵連續(xù)輸注胰島素來(lái)降低血糖水平。

然而，由于外源性胰島素不通過(guò)肝臟，胰島素?zé)o法調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖水平，導(dǎo)致T1D患者的血糖控制不穩(wěn)定。血糖控制不足會(huì)導(dǎo)致T1D患者出現(xiàn)長(zhǎng)期并發(fā)癥。傳感器增強(qiáng)型胰島素泵治療和整個(gè)胰腺或胰島的移植治療可能是補(bǔ)償β細(xì)胞功能和控制血糖水平的有用策略。

雖然胰腺移植可使血糖水平正?；鸵葝u素戒斷的發(fā)生率很高，但它需要技術(shù)上困難的手術(shù)，并且可能有多種術(shù)后并發(fā)癥，包括門(mén)靜脈血栓形成。胰腺移植也提高了生活質(zhì)量；然而，供體數(shù)量有限，需要進(jìn)行免疫抑制治療。因此，胰腺和胰島的移植都存在與供體短缺、免疫抑制治療和移植物排斥相關(guān)的問(wèn)題。

干細(xì)胞療法作為一種可以應(yīng)對(duì)供體短缺的方法，一種從人類(lèi)多能干細(xì)胞（hPSCs）包括誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）或胚胎干細(xì)胞（ESCs）制備胰島樣細(xì)胞并將其應(yīng)用于移植的治療策略可以考慮。

在過(guò)去的15年中，已經(jīng)建立了誘導(dǎo)人類(lèi)干細(xì)胞向胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞分化的基本方法，該細(xì)胞在胚胎發(fā)生過(guò)程中從定形內(nèi)胚層形成為胰腺內(nèi)胚層，然后分化為胰腺祖細(xì)胞，產(chǎn)量可達(dá)20– 40%胰島素⁺胰島樣細(xì)胞。

干細(xì)胞衍生的假胰島移植有可能改善糖尿病嚙齒動(dòng)物的胰島素分泌。然而，干細(xì)胞來(lái)源的胰島細(xì)胞移植后免疫反應(yīng)和β細(xì)胞功能的變化如何進(jìn)展仍不清楚。此外，與傳統(tǒng)糖尿病療法相比，還必須考慮β細(xì)胞或假胰島干細(xì)胞療法的成本效益。

hPSC衍生的胰島類(lèi)器官的活細(xì)胞成像（左）和免疫熒光（右）。

GFP在胰島素啟動(dòng)子下表達(dá)。細(xì)胞用胰島素（綠色）、胰高血糖素（紅色）和DAPI（藍(lán)色）抗體染色。

在這篇綜述中，我們將重點(diǎn)關(guān)注在對(duì)1型糖尿病患者進(jìn)行干細(xì)胞治療之前應(yīng)考慮的問(wèn)題，例如自身免疫反應(yīng)、與傳統(tǒng)胰島素治療的比較、微環(huán)境和成本。

干細(xì)胞治療1型糖尿病中的自身免疫反應(yīng)

人類(lèi)多能干細(xì)胞衍生的胰島樣細(xì)胞的自體移植有可能在沒(méi)有免疫排斥的情況下提供血糖控制。人們認(rèn)為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的自體移植不會(huì)引起移植物排斥，因?yàn)檫@些誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)自患者自身。

來(lái)自hPSC的胰島移植改善了糖尿病小鼠的高血糖癥。因此，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的自體移植被認(rèn)為是有用的，但需要大量的時(shí)間和成本來(lái)培養(yǎng)細(xì)胞并促進(jìn)它們分化為產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。

人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)可區(qū)分外來(lái)抗原并引發(fā)免疫反應(yīng)。HLAII類(lèi)在樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)，并將抗原呈遞給輔助性T細(xì)胞，從而引發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng)。II類(lèi)基因顯示與T1D的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，DR和DQ基因形成的單倍型參與T1D的疾病易感性。

據(jù)報(bào)道，使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的移植療法也很有用，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植改善了1型糖尿病患者的血糖控制。另一方面，迄今為止，還沒(méi)有臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)過(guò)來(lái)自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、ESC或MSC的SC胰島細(xì)胞的使用。

預(yù)防SC胰島細(xì)胞移植的移植物排斥是一個(gè)重要問(wèn)題。山口等。報(bào)道了自體移植研究，其中小鼠PSC衍生的胰島細(xì)胞被移植到患有STZ誘導(dǎo)的糖尿病的小鼠的腎囊中。在該報(bào)告中，移植后的前5天需要進(jìn)行免疫抑制治療。即使在停用免疫抑制藥物后，SC胰島仍能在370天內(nèi)持續(xù)改善糖尿病小鼠的血糖水平，使其處于正常范圍內(nèi)。

基因修飾方法可能有助于保護(hù)SC胰島細(xì)胞免受免疫反應(yīng)。造血干細(xì)胞中HLA-A的缺失改善了免疫功能低下小鼠的植入和造血功能?；谶@些報(bào)告，不僅關(guān)注胰腺β細(xì)胞而且關(guān)注T1D患者免疫細(xì)胞的研究對(duì)于促進(jìn)使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療糖尿病的策略非常重要（圖2）。

即使是SC胰島的自體移植也有可能被排斥。因此，需要進(jìn)一步了解 T1D 中免疫反應(yīng)的病理生理學(xué)。此外，需要避免免疫反應(yīng)的策略。

干細(xì)胞療法與胰島素注射療法的比較

T1D的特點(diǎn)是由于胰島β細(xì)胞被破壞（主要由自身免疫機(jī)制引起）而導(dǎo)致的胰島素缺乏，從而需要終身注射胰島素，造成慢性高血糖。

目前，胰島素泵有助于改善血糖水平的管理。有人提出了時(shí)間范圍（TIR）的概念，作為血糖控制的目標(biāo)范圍，一般成人T1D或T2D患者的推薦范圍是一天中至少70%的時(shí)間血糖水平在70-180mg/dL之內(nèi)。使用連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）或沖洗血糖監(jiān)測(cè)（FGM）和具有預(yù)測(cè)性低血糖暫停（PLGS）功能的胰島素泵進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，有助于更好地維持血糖水平。傳感器增強(qiáng)泵（SAP）療法是CGM和胰島素泵的結(jié)合，被認(rèn)為是一個(gè)人工胰腺，因?yàn)橐葝u素的用量可以根據(jù)CGM的值來(lái)調(diào)整。

此外，β細(xì)胞替代療法也有望成為治療1型糖尿病的一種有前景的方法，以實(shí)現(xiàn)不注射胰島素的糖尿病治療目標(biāo)。β細(xì)胞替代包括胰腺、胰島或SC-胰島細(xì)胞的移植。在本章中，我們想比較一下干細(xì)胞-胰島細(xì)胞和人工胰腺的移植（表1）。

/	干細(xì)胞-胰島細(xì)胞移植	自動(dòng)胰島素輸送系統(tǒng)
優(yōu)點(diǎn)	免于注射胰島素	無(wú)免疫抑制
	改進(jìn)的范圍內(nèi)時(shí)間	改進(jìn)的范圍內(nèi)時(shí)間
缺點(diǎn)	免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)	維護(hù)復(fù)雜
	癌變風(fēng)險(xiǎn)	根據(jù)飲食調(diào)整劑量
	胰島素不足的風(fēng)險(xiǎn)	低血糖、DKA 或 HHS 的風(fēng)險(xiǎn)
	再移植的風(fēng)險(xiǎn)	局部皮膚問(wèn)題

干細(xì)胞療法

干細(xì)胞治療1型糖尿病患者的兩個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是不需要胰島素注射和血糖監(jiān)測(cè)，并且可以改善TIR。在20mM高葡萄糖刺激下，從T1D患者產(chǎn)生的iPSCs衍生胰島顯示胰島素分泌類(lèi)似于從非糖尿病患者產(chǎn)生的iPSCs衍生胰島，表明葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌（2.0±0.4vs1.9±0.3mIU/10³個(gè)細(xì)胞）。

金等人從T1D和T2D受試者中生成iPSC衍生的胰島素分泌細(xì)胞，并將它們與健康對(duì)照者的細(xì)胞進(jìn)行比較，每個(gè)衍生細(xì)胞分泌的胰島素取決于血糖水平。每次進(jìn)食都要測(cè)量血糖和注射胰島素對(duì)1型糖尿病患者來(lái)說(shuō)是一種生理和心理負(fù)擔(dān)，但干細(xì)胞療法可以讓1型糖尿病患者擺脫血糖監(jiān)測(cè)和胰島素注射。T1D衍生的iPSC與健康受試者的iPSC之間的胰島素分泌也沒(méi)有顯著差異。

因此，針對(duì)β細(xì)胞的干細(xì)胞療法可能會(huì)改善葡萄糖刺激的胰島素分泌，從而更好地控制TIR并降低低血糖的發(fā)生率。

人工胰腺

人工胰腺的優(yōu)點(diǎn)是它可以改善TIR并減少低血糖的發(fā)生頻率，而無(wú)需免疫抑制。組織或細(xì)胞移植后，需要給予免疫抑制藥物以防止免疫排斥反應(yīng)，這可能伴隨著易感染、腎毒性和骨髓抑制等不良反應(yīng)。

人工胰腺可以將TIR提高到與內(nèi)源性胰腺相同的程度。SAP療法結(jié)合胰島素泵和CGM在臨床實(shí)踐中廣泛用于治療1型糖尿病。

使用人造胰腺有三個(gè)缺點(diǎn)。

第一個(gè)缺點(diǎn)是所需的復(fù)雜維護(hù)。例如，SAP療法是一種人工胰腺，需要定期更換CGM和胰島素輸液器的傳感器。

其次，存在低血糖和糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的風(fēng)險(xiǎn)。人工胰腺需要T1D患者根據(jù)他們的飲食調(diào)整施用的胰島素，如果患者不小心施用了過(guò)多的胰島素，就有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素泵的其他問(wèn)題包括設(shè)備故障，例如胰島素插管堵塞，這會(huì)中斷胰島素輸注，導(dǎo)致急性高血糖并發(fā)癥，例如DKA和高滲性高血糖綜合征 (HHS)。

第三個(gè)缺點(diǎn)是局部皮膚問(wèn)題的發(fā)生，例如脂肪萎縮、脂肪肥大、濕疹和傷口。根據(jù)Berg等人的說(shuō)法，皮膚問(wèn)題增加了兒科（每人80美元）和成人（每人40美元）患者。

人工胰腺的出現(xiàn)為1型糖尿病患者帶來(lái)了許多好處，包括改善TIR和減少低血糖的發(fā)生，但它尚未消除胰島素注射和血糖監(jiān)測(cè)的需要。

胰島微環(huán)境對(duì)干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞的影響

在正確的分化階段加入特定的因子，可以從hPSCs產(chǎn)生功能性的小鼠，這些小鼠在葡萄糖的作用下分泌胰島素。然而，這些SC-小鼠的胰島素分泌能力較低，與本地人類(lèi)小鼠相比，SC-小鼠的成熟度仍然較低（例如，它們?nèi)狈δ蚱べ|(zhì)素3、MAF A和SIX3的表達(dá)）。

正在進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)T1D患者的SC-胰島移植臨床試驗(yàn)（NCT02239354）的結(jié)果將為我們提供更多關(guān)于移植功能維持的信息。據(jù)報(bào)道，胰島微環(huán)境和胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞之間的相互作用對(duì)β細(xì)胞的成熟、功能和存活起著關(guān)鍵作用。胰島微環(huán)境（也被稱(chēng)為胰島生態(tài)位）由內(nèi)分泌細(xì)胞（α-細(xì)胞、δ-細(xì)胞、PP-細(xì)胞或ε-細(xì)胞）、胰島細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞、間質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、常駐巨噬細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。此外，豐富的胰島血管網(wǎng)絡(luò)和胰島與交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)之間的相互作用也存在。這種微環(huán)境是移植胰島血管再通的先決條件；

總結(jié)，胰島微環(huán)境與β細(xì)胞功能和存活有關(guān)。一些成分更適合促進(jìn)β細(xì)胞（例如MSC和內(nèi)皮細(xì)胞）的功能成熟和存活，但對(duì)其他細(xì)胞或微環(huán)境的成分知之甚少（圖3）。

β細(xì)胞與α細(xì)胞、δ細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和ECM的相互作用會(huì)影響β細(xì)胞的功能和存活。移植的hPSC衍生胰島與移植的人類(lèi)胰島之間與微環(huán)境相互作用的差異仍不清楚。

干細(xì)胞來(lái)源的胰島細(xì)胞移植治療1型糖尿病的成本效益

全球有超過(guò)4.63億糖尿病患者，治療并發(fā)癥和改善高血糖相關(guān)的醫(yī)療保健費(fèi)用巨大。T1D的治療包括胰島素強(qiáng)化治療 (IIT)、胰島素泵治療、胰腺移植和胰島移植。胰腺或胰島移植能夠調(diào)節(jié)血糖水平不穩(wěn)定的T1D患者的血糖水平。

重要的是，這些治療不僅可以改善患者的生活質(zhì)量，還可以降低終生醫(yī)療保健成本。另一方面，胰腺或胰島移植有一些缺點(diǎn)，例如缺乏尸體胰腺和胰島的供體以及需要施用免疫抑制藥物。

SC-胰島細(xì)胞移植可以緩解這種供體不足；然而，胰腺β細(xì)胞的生產(chǎn)非常昂貴，可能會(huì)阻礙與SC胰島細(xì)胞相關(guān)的終生醫(yī)療保健成本的降低。本章將提供有關(guān)SC胰島細(xì)胞移植成本的最新發(fā)現(xiàn)（表2）。

來(lái)源/國(guó)家	研究人群	時(shí)間跨度	干預(yù)和比較	每增加一個(gè) QALY	結(jié)果
Wallner 等人，2018 年（加拿大）	平均年齡47歲，成人低血糖不自覺(jué)	62.5歲	干預(yù)：尸體胰島細(xì)胞移植 對(duì)照：強(qiáng)化胰島素治療	$150,006	在每QALY100,000美元的支付意愿 (WTP) 閾值下，胰島細(xì)胞移植的成本效益概率為 0.5% 。
Banderias 等人，2019 年（美國(guó)）	年齡在18-35 歲之間，低血糖意識(shí)不足	20年	干預(yù)：干細(xì)胞來(lái)源的胰島細(xì)胞移植 對(duì)照：強(qiáng)化胰島素治療	$249,740	當(dāng)考慮每QALY高達(dá)150,000美元的 WTP 時(shí)，胰島細(xì)胞移植對(duì)3.4%的患者具有成本效益。

T1D作為一種胰島素依賴(lài)性疾病，每年的醫(yī)療費(fèi)用為1337億美元，總收入損失被計(jì)算為2892億美元。從另一個(gè)角度來(lái)看，2017年，美國(guó)使用胰島素的患者每年支付9601美元的醫(yī)療費(fèi)用。由于血糖控制不穩(wěn)定，T1D患者還面臨著相關(guān)并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，如截肢、失明和腎衰竭。如果移植能夠自主控制血糖，這些手術(shù)可以防止與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，并減少終身醫(yī)療費(fèi)用。

胰島移植已在幾個(gè)國(guó)家得到批準(zhǔn)。胰島移植的費(fèi)用估計(jì)為13,872美元。2012年，Cooper-Jones, Ford等人報(bào)告了一項(xiàng)成本效益研究，表明對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的T1D患者，9至10年后，胰島移植比胰島素治療更具成本效益。

此外，估計(jì)胰島移植在20年內(nèi)每個(gè)病人要花費(fèi)519,000美元，而胰島素治療在20年內(nèi)每個(gè)病人要花費(fèi)663,000美元。根據(jù)這項(xiàng)研究，胰島移植使平均壽命增加了3.3年，但移植的費(fèi)用非常高，成本效益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了加拿大保險(xiǎn)公司的支付意愿標(biāo)準(zhǔn)。雖然有一些報(bào)告討論了遺體胰島移植的成本，但重要的是減少移植的數(shù)量和免疫抑制藥物的成本。

如果不需要免疫抑制藥物，就可以減少胰島移植的醫(yī)療費(fèi)用。避免使用免疫抑制藥物的一個(gè)方法是通過(guò)人類(lèi)iPSCs衍生的胰島細(xì)胞的自體移植。一份關(guān)于這種移植的成本效益分析報(bào)告稱(chēng)，與IIT相比，通過(guò)防止移植后8年的并發(fā)癥，可以實(shí)現(xiàn)成本效益。

討論

干細(xì)胞治療1型糖尿病被認(rèn)為是一種有吸引力的治療策略，有可能使T1D患者的胰島素治療退出。此外，使用iPSCs衍生的胰島細(xì)胞進(jìn)行自體移植，預(yù)計(jì)有可能在不需要免疫抑制治療的情況下治療T1D患者。

總之，使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究預(yù)計(jì)將有助于推進(jìn)1型糖尿病的治療。

參考資料：Inoue R、Nishiyama K、Li J、Miyashita D、Ono M、Terauchi Y、Shirakawa J. 干細(xì)胞療法治療 1 型糖尿病的可行性和適用性。細(xì)胞。2021；10(7):1589。https://doi.org/10.3390/cells10071589。

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