糖尿病是一種普遍存在的全球健康挑戰(zhàn)，對社會和經(jīng)濟福祉產(chǎn)生重大影響。胰島移植越來越多地被認為是一種可行的1型糖尿病治療方法，旨在恢復(fù)內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生并減輕與外源性胰島素依賴相關(guān)的并發(fā)癥。

FDA批準了首個源自已故捐獻者的同種異體胰腺胰島細胞治療產(chǎn)品Lantidra，標志著胰島移植的一項重大創(chuàng)新，為盡管接受了強化糖尿病管理但仍與嚴重低血糖作斗爭的T1D患者帶來了新的希望。

這一進展不僅標志著移植技術(shù)的突破，而且為無法達到所需糖化血紅蛋白水平的成年T1D患者提供了有效的替代治療。

胰島移植是一種創(chuàng)新治療方法，可為1型糖尿病患者恢復(fù)內(nèi)源性胰島素生成，減少對外源性胰島素的依賴并預(yù)防長期并發(fā)癥。這種微創(chuàng)方法已顯示出超越傳統(tǒng)治療方法的有效性，一些中心報告稱，五年后超過50%的患者不再依賴胰島素。然而，仍然存在挑戰(zhàn)，包括供體細胞稀缺、移植后因血液介導(dǎo)的即時炎癥反應(yīng)、缺氧和缺血-再灌注損傷而導(dǎo)致的大量細胞損失，以及免疫抑制劑的并發(fā)癥。因此，實現(xiàn)最佳血糖控制通常需要多次移植。

推進糖尿病治療：間充質(zhì)干細胞在胰島移植中的作用

再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新進展已將間充質(zhì)干細胞 (MSC) 確定為克服這些障礙的關(guān)鍵因素。由于具有多能性、免疫調(diào)節(jié)特性和低免疫原性，來自骨髓、脂肪組織和臍帶血的MSC已證實具有提高胰島移植物存活率、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及促進組織修復(fù)和血管生成的潛力。

它們能夠分化成不同類型的細胞（例如產(chǎn)生胰島素的細胞）并分泌大量再生因子，這證明了這一點，使其成為與胰島聯(lián)合移植的有希望的候選者。MSC的免疫調(diào)節(jié)特性對于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進組織修復(fù)至關(guān)重要，這一點已得到廣泛證實，表明移植排斥風(fēng)險顯著降低。

此外，MSCs的治療多功能性已在多種疾病環(huán)境中得到探索，包括心血管疾病和肝損傷，進一步證明了其在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛潛力。

這篇綜述不僅強調(diào)了間充質(zhì)干細胞通過胰島移植增強糖尿病治療的潛力，而且還解決了持續(xù)存在的挑戰(zhàn)，例如間充質(zhì)干細胞異質(zhì)性和治療優(yōu)化的需要。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了人工智能和scRNA-seq等先進方法克服這些障礙的前景，表明MSC療法可以在未來提供更有效、個性化的糖尿病治療解決方案。

間充質(zhì)干細胞的背景

間充質(zhì)干細胞的治療分子和機制

間充質(zhì)干細胞源自骨髓、脂肪組織、臍帶和牙齦，由于其獨特的分化能力，能夠分化為組織修復(fù)和再生所必需的多種細胞類型，因此在再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

MSC具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，通過分泌具有免疫抑制和抗炎特性的生物活性因子影響先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，這凸顯了它們的重要性。這些細胞可以分化成各種不同的細胞類型也很重要，特別是在通過支持移植物存活、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進組織修復(fù)和血管生成來解決T1D和增強胰島移植結(jié)果時。

MSC衍生的細胞外囊泡 (EV)：拓寬治療前景

MSC衍生的EV的潛力不僅限于糖尿病，還包括缺血性中風(fēng)和骨關(guān)節(jié)炎等疾病，這證明了MSC的廣泛應(yīng)用。臨床研究已證實MSC具有進化為胰島素生成細胞和分泌愈合因子的能力，使它們成為T1D治療的關(guān)鍵參與者。

間充質(zhì)干細胞改善胰島移植結(jié)果

在用于治療糖尿病的胰島移植中，MSC發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，可保護胰島細胞并改善同種異體和異種移植的結(jié)果。分泌的多種分子（包括生長因子和免疫調(diào)節(jié)劑）有助于提高移植效果和存活率。在再生過程中，這些分泌因子促進組織重塑并促進細胞穩(wěn)態(tài)。

MSC的這種多方面作用解決了胰島移植中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，包括減少移植排斥和改善移植物性能，從而提高糖尿病治療的效果。此外，MSC在新型治療策略中的潛力標志著糖尿病管理的進步，表明MSC是再生醫(yī)學(xué)和自身免疫治療的重要組成部分。MSC在通過胰島移植改善糖尿病患者預(yù)后方面的作用至關(guān)重要，因為它們強調(diào)了這些細胞的廣泛治療潛力并為糖尿病護理進步開辟了新途徑。

MSCs在胰島分離和培養(yǎng)過程中的保護作用

它在分離和培養(yǎng)過程中保護胰島活力的能力至關(guān)重要，因為它可以減輕缺氧和炎癥應(yīng)激，而缺氧和炎癥應(yīng)激是胰島損傷的關(guān)鍵因素。將胰島與MSCs共培養(yǎng)不僅可以保留胰島功能，還可以通過維持胰島素分泌和細胞活力來改善移植結(jié)果。

MSCs在改善1型糖尿病治療內(nèi)部微環(huán)境中的作用已得到充分研究。MSCs有助于在分離和培養(yǎng)過程中保護胰島活力，并減輕缺氧和炎癥應(yīng)激，而缺氧和炎癥應(yīng)激是胰島損傷的關(guān)鍵因素。將胰島與MSCs共培養(yǎng)不僅可以保留胰島功能，還可以通過維持胰島素分泌和細胞活力來改善移植結(jié)果。

通過MSC驅(qū)動的免疫調(diào)節(jié)和血管生成增強胰島移植

MSC可以改善胰島移植后的內(nèi)部微環(huán)境，減少炎癥并改善患者的預(yù)后。這些細胞在移植后減輕血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的能力對于T1D患者走向胰島素獨立性至關(guān)重要。通過減輕移植相關(guān)的應(yīng)激和減少β細胞損傷，間充質(zhì)干細胞發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，可溶性免疫調(diào)節(jié)因子的分泌至關(guān)重要地抑制免疫排斥，促進移植物耐受。

MSCs在胰島移植中的協(xié)同作用是多方面的，不僅強調(diào)了它們的抗炎作用，而且強調(diào)了它們對血管生成的關(guān)鍵貢獻。分離后，胰島會發(fā)生血管化損失，增加對應(yīng)激源的敏感性，例如即時血液介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、缺氧和缺血-再灌注損傷，這會導(dǎo)致細胞凋亡和壞死。MSCs促進快速血管重建；分泌VEGF、Ang-1、bFGF 、KGF、IGF-1、IGF-2和HGF等因子；對血管生成和增強胰島移植物存活率和功能至關(guān)重要。MSC 可通過激活A(yù)KT/MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和上調(diào)VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來促進血管生成。 

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病的臨床應(yīng)用

2021年10月18日，生物科技巨頭Vertex宣布：他們利用同種異體干細胞衍生出的胰島β細胞（VX-880療法），對一位遭受Ⅰ型糖尿病折磨有40年之久的患者進行了治療，在移植270天后，這名原本“胰島失靈”的患者已經(jīng)完全停止了胰島素的使用。

2021年，南京市鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科朱大龍教授團隊，在Stem Cell Research & Therapy發(fā)表了《臍帶間充質(zhì)干細胞在1型糖尿病重復(fù)移植：一項開放、非隨機、平行對照臨床試驗》。

53例（成人33，青少年20） 1型糖尿病（T1DM）患者參與該研究。MSCs組27例接受治療，對照組26例。MSCs組劑量，1×106/kg，靜脈輸注2次，間隔3個月。

隨訪1年，11名（11/27，40.7%）MSCs受試者組的達到臨床緩解，顯著高于對照組（3/26，11.5%）。其中3名MSCs治療的成年人實現(xiàn)不依賴胰島素，并在3-12個月內(nèi)保持不使用胰島素，而對照組沒有。MSCs無嚴重不良反應(yīng)。研究提示，對于新發(fā)T1DM患者，重復(fù)1次注射MSCs是安全的，可能有利于保護胰島β細胞的功能。

2023年10月03日，波士頓，Vertex制藥公司(納斯達克股票代碼:VRTX)今天公布了VX-8801/2期臨床試驗A和B部分患者的長期數(shù)據(jù)，VX-880是一種研究性干細胞來源的完全分化胰島細胞，用于治療患有低血糖意識受損和嚴重低血糖事件(SHEs)的1型糖尿病(T1D)患者。

在VX-880治療之前，所有入組的6名患者均患有長期T1D，無內(nèi)源性胰島素分泌，平均每天需要34.0單位胰島素，并且在篩查前一年有復(fù)發(fā)性嚴重低血糖事件(SHEs)史。

A部分和B部分的所有患者現(xiàn)在都有超過90天的隨訪，并在第90天的混合膳食耐量試驗(MMTT)中顯示出胰島細胞植入和內(nèi)源性葡萄糖反應(yīng)性胰島素產(chǎn)生。

所有患者的血糖控制均得到改善，包括HbA1c降低，持續(xù)胰島素監(jiān)測的時間范圍改善，外源性胰島素使用減少或消除。

這兩名患者在VX-880輸注后至少隨訪了12個月，因此可以評估該研究的主要療效終點，在第90天至第12個月期間，HbA1c<7.0%，滿足SHEs消除的主要終點標準。

• 第一位患者在第270天至第24個月期間擺脫了胰島素。這是一個患有T1D近42年的患者，在試驗入組之前，每天使用34單位的外源性胰島素。
• 第二名患者在第180天至第12個月期間擺脫胰島素。這是一個患有T1D 19年的患者，在試驗入組之前，每天使用45.1單位的外源性胰島素。從第15個月開始，根據(jù)研究者的判斷，該患者開始每天使用4個單位的基礎(chǔ)胰島素。在數(shù)據(jù)截止日期之后，第三名患者在180天實現(xiàn)擺脫胰島素。

迄今為止，VX-880在所有患者中均具有良好的耐受性。大多數(shù)不良事件(AE)為輕度或中度，無與VX-880治療相關(guān)的嚴重AE。如既往報道，1例患者圍手術(shù)期出現(xiàn)SHEs。研究中沒有其他的SHEs 。

多倫多大學(xué)外科醫(yī)學(xué)博士Trevor Reichman說:“我們繼續(xù)對VX-880項目的令人印象深刻的數(shù)據(jù)感到驚訝，因為所有接受治療的患者在所有血糖測量方面都有所改善?！?/p>

“這代表了一種非常有前途的研究性療法，具有深遠的潛力?！?/p>

近日，在我國，在獲得國家衛(wèi)生健康委干細胞臨床研究備案的基礎(chǔ)上，天津市第一中心醫(yī)院與北京大學(xué)干細胞中心通力合作，成功完成國際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細胞（CiPSC）分化的胰島樣細胞移植手術(shù)。

這是我國在干細胞治療糖尿病領(lǐng)域的一個重大突破。

規(guī)劃間充質(zhì)干細胞治療糖尿病的未來

MSC從早期臨床前研究進展到臨床應(yīng)用，既說明了它們的潛力，也說明了MSC治療的復(fù)雜性。盡管取得了進展，但仍存在一些挑戰(zhàn)影響其臨床成功。在糖尿病治療中，尤其是胰島移植，MSC的變異性和適應(yīng)性需要仔細的臨床評估。

由于MSC的來源、制備方法和遞送技術(shù)不同，其變異性對其在治療中的標準化和一致性構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。為了最大限度地減少異質(zhì)性并提高結(jié)果的可預(yù)測性，重要的是探索策略和潛在指南，例如嚴格的細胞表征、統(tǒng)一的培養(yǎng)條件和標準化的遞送方法。

強調(diào)全面質(zhì)量控制和臨床方案標準化的必要性將為推動MSC療法向更可靠、更有效的臨床應(yīng)用發(fā)展提供參考，從而提高其在再生醫(yī)學(xué)和其他領(lǐng)域的效用。

人工智能和scRNA-seq等創(chuàng)新技術(shù)是解決這些障礙的有希望的方法，這表明MSC療法未來可能成為糖尿病的標準、個性化治療選擇（圖1）。

AI在MSC臨床治療中的應(yīng)用

將人工智能整合到間充質(zhì)干細胞療法中治療糖尿病是一個不斷發(fā)展的領(lǐng)域，結(jié)合了兩項尖端科學(xué)進步。盡管在糖尿病中的直接應(yīng)用才剛剛起步，但人工智能的預(yù)測能力和間充質(zhì)干細胞的治療潛力之間的協(xié)同作用為更精確和定制的治療提供了有希望的方向。這種跨學(xué)科方法旨在通過利用人工智能優(yōu)化間充質(zhì)干細胞治療結(jié)果來加強糖尿病護理，這表明再生醫(yī)學(xué)正在朝著更加個性化和有效的治療策略邁進。

在間充質(zhì)干細胞療法中利用人工智能加速藥物發(fā)現(xiàn)

數(shù)字技術(shù)和人工智能對醫(yī)療創(chuàng)新有著重大影響，尤其是在藥物研發(fā)領(lǐng)域。人工智能從頭設(shè)計生物活性分子的能力有可能提高治療效果。這些技術(shù)進步旨在通過提高關(guān)鍵分子成分和藥物靶點的識別來改進MSC療法，從而提高藥物開發(fā)的精準度。制藥行業(yè)與人工智能公司合作開發(fā)先進平臺，凸顯了人工智能在簡化藥物發(fā)現(xiàn)過程中的作用，需要嚴格的臨床驗證以確保這些創(chuàng)新的有效性和安全性。

利用人工智能增強MSC療法的開發(fā)

將人工智能融入MSC治療研究是探索再生醫(yī)學(xué)詳細前景的方法策略。人工智能分析大量數(shù)據(jù)的能力提高了識別MSC分子屬性的精確度，這對于旨在修復(fù)或再生受糖尿病等疾病影響的組織的再生療法至關(guān)重要。

• 人工智能在自動創(chuàng)建治療化合物方面的作用代表了提高再生治療效果的重大進步。
• 人工智能與再生醫(yī)學(xué)研究之間的這種協(xié)同作用有望推動新治療策略的發(fā)展，并可能為患有各種慢性疾病的患者帶來重大益處。

ScRNA-seq在MSC治療中的應(yīng)用

scRNA-seq的出現(xiàn)增強了對MSC的理解和應(yīng)用。盡管間充質(zhì)干細胞在再生醫(yī)學(xué)中具有廣闊的潛力，并且在臨床前模型中取得了成功，但臨床試驗往往達不到預(yù)期，部分原因是間充質(zhì)干細胞的異質(zhì)性和不一致的鑒定標準。ScRNA-seq通過實現(xiàn)精確的MSC表征和生物標志物識別并揭示MSC亞簇內(nèi)的基因表達異質(zhì)性來彌補關(guān)鍵差距。這些見解對于理解MSC的功能多樣性及其在發(fā)育、再生和病理學(xué)中的作用非常寶貴。

此外，scRNA-seq有助于闡明MSC分化過程中的動態(tài)轉(zhuǎn)錄變化以及調(diào)節(jié)其關(guān)鍵功能的復(fù)雜信號通路。通過不斷發(fā)展的分析方法和與組織學(xué)研究的整合，促進了這種精確的理解，有望實現(xiàn)更有針對性的基于間充質(zhì)干細胞的治療，特別是在糖尿病胰島移植等復(fù)雜治療中，有助于個性化和有效的干預(yù)。

結(jié)論

該綜述強調(diào)了間充質(zhì)干細胞對胰島移植治療糖尿病的重大影響。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了間充質(zhì)干細胞在增強胰島移植物存活、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及促進血管生成和組織修復(fù)方面的作用，表明它們在糖尿病管理中的應(yīng)用潛力。

MSC異質(zhì)性等挑戰(zhàn)和治療應(yīng)用優(yōu)化的需求是公認的，人工智能和scRNA-seq等先進技術(shù)提供了有前景的解決方案。

間充質(zhì)干細胞和胰島移植之間的協(xié)同作用被強調(diào)為一種基于間充質(zhì)干細胞的個性化干預(yù)的前瞻性方法，為糖尿病治療策略設(shè)定了新方向。

參考資料：Mou L, Wang TB, Wang X, Pu Z. Advancing diabetes treatment: the role of mesenchymal stem cells in islet transplantation. Front Immunol. 2024 Mar 28;15:1389134. doi: 10.3389/fimmu.2024.1389134. PMID: 38605972; PMCID: PMC11007079.

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