在許多國家，腦癱是與終生殘疾相關(guān)的兒童中最常見的疾病。臨床研究表明，僅靠傳統(tǒng)的物理療法和康復(fù)療法并不能治愈腦性癱瘓。干細(xì)胞移植是一種新興療法，由于干細(xì)胞具有再生和無限增殖能力，已應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗。

在這篇綜述中，我們總結(jié)了這些臨床試驗的設(shè)計方案和結(jié)果。我們的研究結(jié)果揭示了納入人群在人群特征、干細(xì)胞類型和劑量、給藥方法和評估方法方面的巨大差異臨床試驗。此外，我們還評估了這些臨床試驗的安全性和有效性。我們期待我們的發(fā)現(xiàn)將推動干細(xì)胞治療腦癱臨床試驗的合理發(fā)展，為干細(xì)胞的臨床應(yīng)用做出貢獻(xiàn)。

使用以下標(biāo)準(zhǔn)對 PubMed 和 ClinicalTrials 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了1971年至2020年腦癱研究和臨床試驗的電子搜索：（ （“干細(xì)胞” 或（“臍帶血”“腦癱”）。

根據(jù)標(biāo)題、摘要或項目信息進(jìn)一步篩選結(jié)果。截至2020年4月28日，在clinicaltrials.gov上注冊的CP干細(xì)胞治療臨床試驗僅有39項（附表1和2），其中18項已經(jīng)完成。同時，一些臨床試驗未在 clinicaltrials.gov上注冊的也完成并提供了一些參考結(jié)果。我們在PubMed中以“腦癱”、“臍帶血”和“干細(xì)胞”為關(guān)鍵詞進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，文章類型僅限于“臨床試驗”。

共檢索到20篇文章（附表3）。檢索到的試驗在研究設(shè)計、納入人群的年齡和類型、干細(xì)胞的亞型和劑量、給藥方法和療程方面存在差異。這些試驗的評估工具也各不相同。這些臨床試驗中的大多數(shù)是樣本量小的單臂研究，由于缺乏平行對照，難以進(jìn)行比較評估。需要大樣本隨機(jī)對照試驗來獲得更可靠的臨床數(shù)據(jù)。

盡管干細(xì)胞來源豐富，但這些臨床試驗中使用的干細(xì)胞主要來源于以下五種組織：骨髓、人臍帶血（ hUCB)/臍帶 (UC)，胎兒大腦，脂肪和外周血（圖1）。這些組織產(chǎn)生的干細(xì)胞包括間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、總有核細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞、CD133陽性富集骨髓祖細(xì)胞和單核細(xì)胞。

注入人體的各種類型的干細(xì)胞不僅功能不同，而且來源也非常多樣。其中，外周血、臍帶和脂肪來源相對豐富，骨髓和胎腦來源較少。

在一些臨床試驗中，患者并非完全接受干細(xì)胞，而是接受含有干細(xì)胞的臍帶血成分，這些治療也顯示出治療效果。

其中，hUCB/UC是最常見的干細(xì)胞來源，而骨髓是第二常見的來源。這兩種來源都比較豐富，收集方法簡單，倫理問題較少。在一些研究中，來源是自體來源，而在其他研究中，它們是同種異體來源。由于采集組織會對兒童造成很大的身心創(chuàng)傷，自體骨髓干細(xì)胞對于腦癱患兒來說并不是一個好的選擇。事實上，同種異體來源的干細(xì)胞都表現(xiàn)出低免疫原性，可有效避免免疫排斥反應(yīng)。不同來源的干細(xì)胞具有不同的功效，但即使來自同一來源的干細(xì)胞在治療期間的療效也不同。劉等人比較了骨髓單核干細(xì)胞(BMMNCs)和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療小兒CP的療效，發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的效果優(yōu)于BMMNCs。

雖然神經(jīng)干細(xì)胞被認(rèn)為是治療神經(jīng)損傷的理想細(xì)胞，但很少有研究將這些細(xì)胞應(yīng)用于CP治療。胎兒很少有研究將這些細(xì)胞應(yīng)用于CP治療。

胎兒很少有研究將這些細(xì)胞應(yīng)用于CP治療。胎兒大腦被認(rèn)為是神經(jīng)干細(xì)胞的最佳來源，但由于倫理問題，其使用存在爭議，在中國僅被允許用于部分臨床試驗。

外周血和脂肪是這些研究中最不常見的干細(xì)胞來源，盡管它們已越來越多地用作其他領(lǐng)域的細(xì)胞來源。外周血細(xì)胞治療也顯示出有效性，但脂肪來源的干細(xì)胞是否對CP患者有效仍有待研究。一起，目前的臨床試驗表明，無論干細(xì)胞的來源和類型如何，它們都顯示出對CP的治療效果。然而，需要進(jìn)一步的臨床試驗來確定治療CP最有效的干細(xì)胞類型。

患者特征

這些研究中入選患者的年齡范圍很大——最小的只有1個月大，最大的有32歲。老年患者的比例非常小，99%的病例年齡小于15歲，主要集中在1至10歲之間（附圖1）。

在一項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在10個月至10歲的兒童中，年齡較小的患者比年齡較大的兒童表現(xiàn)出更大的改善。需要更多的臨床試驗來闡明這種趨勢是否適用于所有CP患者。

除了年齡，CP的另一個重要方面是疾病分類。根據(jù)復(fù)雜病因引起的臨床表現(xiàn)，CP可分為痙攣型、運(yùn)動障礙型、共濟(jì)失調(diào)型和混合型。

盡管所有類型的患者都被納入不同的臨床試驗，包括四肢癱瘓、雙癱、手足徐動癥、偏癱和低張性麻痹，但在眾多類型的腦癱中，研究人員似乎更傾向于研究痙攣性腦癱患者（附加圖2）。

已有研究表明，不同類型腦癱患者在接受干細(xì)胞治療后會表現(xiàn)出不同的治療效果療法，但這仍需要通過更多的臨床試驗來證實。粗大運(yùn)動障礙的嚴(yán)重程度和患者的性別似乎不是影響研究納入的因素。

給藥途徑

參與干細(xì)胞臨床試驗的腦癱患者可以通過多種方式接受干細(xì)胞移植（圖2）。

患者接受干細(xì)胞治療通常有四種途徑——鞘內(nèi)注射、靜脈注射、鼻內(nèi)注射和顱內(nèi)注射。鼻內(nèi)注射是無創(chuàng)的，而鞘內(nèi)和靜脈注射是中度侵入性的，但可能會引起一些不良事件。顱內(nèi)是最具侵入性的，并且具有最多的副作用。

腰穿和靜脈注射是最常見的給藥途徑，腦立體定向手術(shù)相對較少使用，而鼻腔給藥從未見報道。目前正在進(jìn)行一項臨床試驗，以評估各種給藥途徑的比較有效性 (NCT03414697)。

腰穿給藥可以讓藥物通過腦脊液循環(huán)到達(dá)大腦，同樣，研究人員發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞也可以到達(dá)大腦直接通過這條路線。雖然鞘內(nèi)給藥會伴隨一些副作用，但可以通過藥物治療改善或自行緩解。

立體定向腦外科手術(shù)也允許干細(xì)胞直接進(jìn)入大腦，比腰椎穿刺更具侵入性。立體定向手術(shù)的副作用比較嚴(yán)重，如側(cè)腦室血管損傷，可能造成腦損傷，從而抵消干細(xì)胞的治療效果。靜脈注射也是干細(xì)胞的常見途徑給藥，但由于血腦屏障，只有一小部分干細(xì)胞可以進(jìn)入腦實質(zhì)。

因此，大腦中外源性干細(xì)胞的再生和分化效率較低。盡管如此，這種給藥方法已被證明具有一定的治療效果，這可能是由以下因素介導(dǎo)的干細(xì)胞分泌的營養(yǎng)因子。

鼻腔給藥已在臨床實踐中使用多年，但對于干細(xì)胞來說是一種相對較新的方法治療。一些研究人員在動物模型中采用了這種給藥途徑。臨床前研究表明，干細(xì)胞通過篩板和嗅覺神經(jīng)之間的神經(jīng)周間隙進(jìn)入大腦，從而繞過血腦屏障。鼻腔給藥可以說是這些給藥方式中侵入性最小的，如果也表現(xiàn)出更好的療效，未來可以得到廣泛應(yīng)用。

劑量和療程

目前，干細(xì)胞的劑量和移植尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在六項試驗中，干細(xì)胞是根據(jù)千克體重注射的，而在其余研究中，患者被給予固定劑量的干細(xì)胞（附表3）。這些試驗在劑量上有所不同，此外，來自同一來源的細(xì)胞并未以相同的劑量給藥。在CP患兒中，干細(xì)胞的最大劑量為5.7±1.52×10⁸?/kg外周血單個核細(xì)胞，而最小劑量為2×10⁶嗅鞘細(xì)胞。

研究表明，干細(xì)胞的劑量會影響治療效果，劑量越高治療效果越好。然而，過多的干細(xì)胞可能會對患者造成副作用。研究人員還希望通過優(yōu)化給藥時間來獲得更好的治療效果。干細(xì)胞移植的時間進(jìn)程在研究中有所不同，干細(xì)胞輸注的次數(shù)可能與給藥途徑有關(guān)。研究人員在使用立體定向腦時通常只進(jìn)行一次給藥外科手術(shù)。相比之下，當(dāng)通過腰椎穿刺或靜脈注射進(jìn)行移植時，研究人員更有可能將干細(xì)胞給藥2到4次，間隔從3-4天到6個月不等。

值得注意的是，在5年的隨訪期內(nèi)，接受最多干細(xì)胞注射的6歲中國女孩在16次靜脈輸注hUCB-MSCs后幾乎完全康復(fù)。一項研究表明，通過比較移植時間不同的兩組，干細(xì)胞療法的療效會隨著時間的推移而降低。也許多次注射的策略可以讓患者接受更多的干細(xì)胞，是最終治愈CP患者的有效解決方案。

康復(fù)計劃

大多數(shù)患者在干細(xì)胞治療前接受了至少3個月的康復(fù)治療，但沒有明顯改善。CP 的康復(fù)被認(rèn)為是無效的，并且進(jìn)展緩慢且曠日持久。盡管許多患者似乎在康復(fù)后經(jīng)歷了一些改善，例如肌肉張力和運(yùn)動范圍，但這些變化在康復(fù)停止后可能難以維持。

盡管如此，一半的臨床試驗使用了干細(xì)胞的組合治療和康復(fù)。大多數(shù)患者接受了6個月的康復(fù)治療，一小部分患者接受了1年或2年計劃，而最短的康復(fù)計劃為10周。一些臨床研究采用康復(fù)控制組來比較單純康復(fù)與康復(fù)聯(lián)合干細(xì)胞治療的療效。結(jié)果表明，接受干細(xì)胞治療的患者與僅接受康復(fù)治療的患者相比，治療表現(xiàn)出顯著改善。然而，需要進(jìn)一步的研究來明確干細(xì)胞和康復(fù)的結(jié)合是否比單獨的干細(xì)胞療法具有更好的治療效果。

典型藥物

用于CP的典型藥物治療效果有限，通常需要重復(fù)給藥才能維持療效。干細(xì)胞療法的好處可能是持久的。由于干細(xì)胞療法對于腦癱患兒尚處于臨床試驗階段，為探索干細(xì)胞療法的安全性和有效性，除非非常必要，否則患者在參與臨床試驗時會避免使用其他藥物，以免影響評價。結(jié)果。此外，手術(shù)中使用的一些鎮(zhèn)靜劑本身具有肌肉松弛和鎮(zhèn)痛作用，我們確實觀察到術(shù)后第二天仍有持續(xù)性肌張力減退和肌力下降的患者臨床試驗，在此期間我們將避免客觀評估，以免結(jié)果產(chǎn)生偏差。

評估工具

臨床試驗的評價包括安全性和有效性評價。安全性評價一般包括實驗室檢查、臨床癥狀觀察和不良事件監(jiān)測。療效評價主要分為量表評價和客觀評價。

臨床醫(yī)生通常還會根據(jù)國家具體情況實施其他量表，例如語言能力和溝通能力，由于文化和語言的差異，很難用統(tǒng)一的量表進(jìn)行評估。此外，一些改進(jìn)，由于缺乏評估量表，難以評估口腔運(yùn)動技能、流涎和心理運(yùn)動功能等方面的能力。因此，研究人員嘗試以其他方式評估改進(jìn)，包括腦MRI和正電子發(fā)射斷層掃描-CT。

不良事件

在臨床試驗中，不良事件備受關(guān)注，并已記錄在所有研究中（附表3）。雖然確實發(fā)生了一些嚴(yán)重的不良事件，但大多數(shù)是輕微的，可以通過藥物治療或自行解決。一些不良事件似乎與給藥方法有關(guān)。總的來說，干細(xì)胞療法相對安全，鼻腔給藥可能是限制給藥途徑相關(guān)不良事件的良好選擇。

干細(xì)胞移植治療腦癱的功效

粗大運(yùn)動功能

所有干細(xì)胞療法都改善了粗大運(yùn)動功能，但改善程度各不相同。粗大運(yùn)動功能改善的評估主要包括臥翻、坐立、爬行、跪立、行走、跑跳等。所有來源的干細(xì)胞都可以治療CP患者。

Nguyen等人的研究顯示，自體BMMNCs移植后6個月，患者臥、滾、坐明顯改善，比例為100%，行走、跑、跳明顯改善，比例為38%。

在其他臨床試驗中觀察到類似的結(jié)果使用源自骨髓的干細(xì)胞。hUCB/UC是干細(xì)胞的常見來源，對CP患者的粗大運(yùn)動功能也有改善作用。在同種異體hUCB-MSC管理的研究中，CP兒童在2年的隨訪中表現(xiàn)出粗大運(yùn)動能力的巨大變化。胎兒腦源性干細(xì)胞，包括神經(jīng)祖細(xì)胞和嗅鞘細(xì)胞，也被證明可以改善粗大運(yùn)動功能。

外周血是干細(xì)胞的豐富來源，近年來越來越多地被使用，但很少用于CP患者。

Rah等人的一項研究表明，在外周血單核細(xì)胞移植后，57名CP患者中有42.6%的粗大運(yùn)動功能總體改善，盡管粗大運(yùn)動功能分期沒有觀察到變化。盡管一項薈萃分析表明MSC可能是改善粗大運(yùn)動功能的最佳干細(xì)胞，但仍需要隨機(jī)對照試驗來證實。

精細(xì)運(yùn)動功能

與顯著的粗大運(yùn)動功能改善相比，精細(xì)運(yùn)動的變化并不普遍。盡管來自所有來源的干細(xì)胞都改善了精細(xì)運(yùn)動功能，但并非在所有臨床試驗中都觀察到這種效果。只有少數(shù)臨床試驗報告了精細(xì)運(yùn)動的改善。

例如，來自胎兒大腦的神經(jīng)祖細(xì)胞可以改善手部運(yùn)動、捏住微小物體和手眼協(xié)調(diào)能力，約10名雙癱CP患者在自體 BMMNC 移植后表現(xiàn)出更好的遠(yuǎn)端手部運(yùn)動，還有一名男孩的手在接受人類UC-MSC移植后，功能評級在手動能力分類量表中從3級提高到2級。

肌張力

肌肉緊張是許多CP患者的常見問題。肌張力障礙導(dǎo)致患者無法完成許多動作。在一些臨床試驗中已報告肌肉張力下降。阮等觀察到改良Ashworth評分從3.4下降到2.0，另一項研究報告移植后肌肉痙攣從3.8下降到 2.1。幾乎所有CP患者在干細(xì)胞療法的臨床試驗中都表現(xiàn)出肌張力變化。然而，在來自hUCB/UC或外周血的干細(xì)胞治療中尚未見肌張力變化的報道；然而，只有一份關(guān)于后者的報告。盡管如此，骨髓和胎兒大腦-衍生的干細(xì)胞在改善肌肉張力方面可能比hUCB/UC衍生的干細(xì)胞具有一些優(yōu)勢。

認(rèn)知力

多項臨床試驗均報告了干細(xì)胞療法可改善認(rèn)知能力。一些研究報告稱，骨髓干細(xì)胞移植可改善認(rèn)知能力，而其他人則沒有。hUCB/UC衍生的干細(xì)胞療法也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。雖然目前對胎兒大腦干細(xì)胞的研究很少, 據(jù)報道認(rèn)知能力顯著提高。可能是因為外周血干細(xì)胞的使用頻率較低，目前還沒有認(rèn)知功能改善的報道。

其他的

除了上述癥狀外，臨床試驗中還報告了許多其他改善。語言能力增強(qiáng)是干細(xì)胞移植后的常見發(fā)現(xiàn)。其他改進(jìn)，例如自立和社會適應(yīng)能力 、視力、流涎以及情緒和身體健康在一些臨床試驗中也觀察到。其中一些變化是用量表評估的，而另一些則不能。這使得無法對這些變化進(jìn)行顯著性分析。干細(xì)胞帶來的改善是多方面的，評估方面仍然存在挑戰(zhàn)。

眾所周知，干細(xì)胞具有分化的能力，在適當(dāng)?shù)臈l件下，可以成為人體內(nèi)任何類型的細(xì)胞。干細(xì)胞還具有無限增殖的能力。干細(xì)胞已應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究，對許多藥物無法解決的疾病顯示出良好的治療效果和安全性。臨床前研究表明，干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)作用，并且可以分泌細(xì)胞因子。

因此，干細(xì)胞治療效果的機(jī)制CP的治療可能涉及以下內(nèi)容：干細(xì)胞進(jìn)入后可以分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，例如星形膠質(zhì)細(xì)胞，并替換受損細(xì)胞，然后與其他神經(jīng)細(xì)胞重新建立聯(lián)系。干細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，保證神經(jīng)元的存活并促進(jìn)血管生成。此外，外源性干細(xì)胞也可以誘導(dǎo)和加速內(nèi)源性修復(fù)。

隨著臨床研究數(shù)量的增加，干細(xì)胞有望在不久的將來陸續(xù)上市，為CP的治療帶來新的選擇。然而，仍有許多問題需要解決。目前臨床試驗的隨訪觀察期普遍較短，干細(xì)胞治療的長期安全性和有效性仍有待充分評估。很明顯，所有類型的干細(xì)胞都對CP具有治療作用。

然而，由于臨床試驗的劑量、來源和給藥途徑不同，目前很難確定CP患者的最佳候選藥物。臨床試驗CP的治療目前主要在低齡兒童身上進(jìn)行，但隨著醫(yī)療水平的提高，許多CP患兒得以存活，而干細(xì)胞是否能治愈仍是一個未知數(shù)。治療還可以改善老年患者的癥狀。

參考資料：

呂中岳1,2,# ;李穎1,2,# ;劉晶博士1,2,* .腦癱干細(xì)胞治療臨床試驗進(jìn)展。神經(jīng)再生研究16(7):p 1377-1382，2021年7月。DOI： 10.4103/1673-5374.300979

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。