背景

圍產(chǎn)期并發(fā)癥可能導(dǎo)致終生發(fā)病，其中腦癱（CP）是最嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙。一旦發(fā)展，CP是一種非進(jìn)行性疾病，在發(fā)達(dá)國(guó)家每1000名活產(chǎn)嬰兒中患病率為1-2例。它需要廣泛的多學(xué)科護(hù)理。因此，這對(duì)我們的衛(wèi)生系統(tǒng)來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)，對(duì)患者及其家人來(lái)說(shuō)也是一種負(fù)擔(dān)。最近，干細(xì)胞療法作為一種有前途的治療選擇出現(xiàn)，并給患者及其家人帶來(lái)了希望。

目標(biāo)

目的是使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析評(píng)估干細(xì)胞治療腦癱兒童的療效和安全性。

方法

我們對(duì)PubMed和EMBASE進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，以找到研究干細(xì)胞移植對(duì)CP兒童影響的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) (RCT)。審查后，我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析，重點(diǎn)關(guān)注粗大運(yùn)動(dòng)功能的變化，使用粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量對(duì)其進(jìn)行量化。我們通過(guò)Cohen的方法計(jì)算了6個(gè)月和/或12個(gè)月結(jié)果的合并標(biāo)準(zhǔn)化平均差。

結(jié)果

研究選擇和特點(diǎn)

在應(yīng)用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)后，我們??確定了8個(gè)相關(guān)試驗(yàn)以供進(jìn)一步分析（圖1)。其中四次在中國(guó)進(jìn)行，三次在韓國(guó)進(jìn)行，一次在美利堅(jiān)合眾國(guó)進(jìn)行。出版日期從2012年到2018年不等。研究特征總結(jié)在表1。五項(xiàng)試驗(yàn)研究了干細(xì)胞療法加康復(fù)與僅康復(fù)，一項(xiàng)試驗(yàn)比較了干細(xì)胞療法。僅進(jìn)行康復(fù)治療的兩項(xiàng)試驗(yàn)比較了僅進(jìn)行干細(xì)胞治療與不進(jìn)行干預(yù)的對(duì)照組。其中兩項(xiàng)研究是三組隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究促紅細(xì)胞生成素或使用單核細(xì)胞的累加效應(yīng)。另外兩項(xiàng)研究被設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)。研究人群的年齡范圍為6個(gè)月至35歲。

包括的所有患者都被診斷為CP。CP的嚴(yán)重程度是用粗大運(yùn)動(dòng)功能分類(lèi)系統(tǒng)來(lái)衡量的，它將CP的癥狀分為5個(gè)等級(jí)，其中5級(jí)是最嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙。試驗(yàn)中干細(xì)胞的類(lèi)型和劑量不同。

一項(xiàng)試驗(yàn)使用源自流產(chǎn)胎兒前腦的神經(jīng)祖細(xì)胞，而其他試驗(yàn)包括臍帶或骨髓來(lái)源的干細(xì)胞。應(yīng)用劑量范圍為4×10⁶至6×10⁸細(xì)胞。細(xì)胞數(shù)量并不總是適應(yīng)體重。應(yīng)用途徑在大多數(shù)情況下是靜脈內(nèi)途徑。

結(jié)果測(cè)量

所有納入的試驗(yàn)均應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化量表來(lái)評(píng)估神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。測(cè)量精細(xì)和粗大運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能和痙攣狀態(tài)。在以下分析中，我們僅關(guān)注粗大運(yùn)動(dòng)功能結(jié)果。使用GMFM-66或GMFM-88評(píng)估粗大運(yùn)動(dòng)功能。

兩個(gè)分?jǐn)?shù)都分為5個(gè)部分：躺著、坐著、爬行、站立和行走。這些類(lèi)別中的每一個(gè)都以可達(dá)到的最大分?jǐn)?shù)的百分比表示。為了確定總分，將所有類(lèi)別的百分比相加并除以五，因此表示所有類(lèi)別的平均得分。重要的是，總分因CP的嚴(yán)重程度和患者的年齡而異。

納入試驗(yàn)的觀察期在三項(xiàng)試驗(yàn)中為6個(gè)月，在另外三項(xiàng)試驗(yàn)中為12個(gè)月，在其余兩項(xiàng)試驗(yàn)中為24個(gè)月（見(jiàn)表3詳情）。測(cè)量結(jié)果的功能評(píng)估在基線、觀察期后以及中間的一到三個(gè)點(diǎn)進(jìn)行。大多數(shù)GMFM數(shù)據(jù)可用于6個(gè)月和12個(gè)月期間，因此我們決定繼續(xù)使用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。

我們檢測(cè)到粗大運(yùn)動(dòng)功能有顯著改善，合并標(biāo)準(zhǔn)平均差為0.95（95%置信區(qū)間：0.13-1.76），有利于干細(xì)胞組和高異質(zhì)性 (?I?²=90.1%)。嚴(yán)重的不良事件很少見(jiàn)，并且在干預(yù)組和對(duì)照組中分布均勻。

細(xì)胞劑量、粗大運(yùn)動(dòng)功能和安全性

應(yīng)用的最高劑量是5.97×10⁸個(gè)細(xì)胞/kg的平均劑量，并且沒(méi)有SAE的報(bào)道?？傊?，納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了短期安全性，而長(zhǎng)期影響尚不清楚。

討論

通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧，我們確定了8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究干細(xì)胞治療對(duì)CP兒童的影響與使用或不使用安慰劑的標(biāo)準(zhǔn)治療的比較。根據(jù)我們的納入標(biāo)準(zhǔn)，我們?cè)谒C萃分析中納入了5項(xiàng)試驗(yàn)，共有282名患者（142名對(duì)照組，140名細(xì)胞受體組）。通過(guò)結(jié)合結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，細(xì)胞受體有顯著改善。

結(jié)論

總之，干細(xì)胞治療腦癱的療法與僅對(duì)癥標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，顯示出對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)功能的顯著積極影響，盡管改善幅度有限。特別是間充質(zhì)干細(xì)胞顯示出積極的結(jié)果。證明干細(xì)胞療法治療腦癱是安全的，至少在短期內(nèi)是這樣。然而，仍然缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

核心提示：腦癱是由圍產(chǎn)期并發(fā)癥引起的嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙。最近，干細(xì)胞療法作為一種有前途的治療選擇出現(xiàn)，并給患者及其家人帶來(lái)了希望。然而，研究干細(xì)胞療法治療腦癱療效的高質(zhì)量隨機(jī)臨床試驗(yàn)很少。我們?cè)谒C萃分析中納入了少量當(dāng)前可用的試驗(yàn)。可以看出干細(xì)胞組對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)功能有輕微但顯著的積極影響。

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