腦性麻痹 (CP) 是一種由發(fā)育中的大腦非進(jìn)行性損傷引起的運(yùn)動和姿勢障礙綜合征。它通常伴有相關(guān)的障礙，例如認(rèn)知困難、聽力或視力障礙以及癲癇。因此，CP被認(rèn)為是兒童期殘疾的主要原因。

據(jù)報道，腦癱的總體患病率為每1000名活產(chǎn)兒2.11人。因此，CP由于其對人口質(zhì)量的影響以及對相關(guān)家庭和財政資源的沉重負(fù)擔(dān)，已成為全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。盡管發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但已確定多種危險因素有助于早期診斷腦癱，包括新生兒腦病、宮內(nèi)感染、早產(chǎn)、先天性異常和胎兒炎癥反應(yīng)異常。此外，建議新生兒磁共振成像 (MRI) 作為CP診斷的敏感和預(yù)測工具。通常，由于腦癱的復(fù)雜臨床表現(xiàn)，治療策略需要多學(xué)科合作。

目前的支持治療依賴于神經(jīng)營養(yǎng)藥物、骨科手術(shù)、康復(fù)和高壓氧治療。然而，治療效果有限，因?yàn)闆]有一種治療針對腦損傷。因此，需要新的治療選擇來進(jìn)一步促進(jìn)患者的身體機(jī)能和生活質(zhì)量。

最近，干細(xì)胞干預(yù)揭示了針對治愈的治療策略。與其他類型的干細(xì)胞相比，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSCs) 因其易于獲得、低免疫原性和免疫抑制潛力而具有吸引力。在一系列動物模型研究中，在hUC -MSC移植后檢測到功能改善和腦損傷減輕。在臨床病例報告中，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓單核細(xì)胞移植后，粗大運(yùn)動和認(rèn)知功能得到了改善。

此外，在回顧性隊(duì)列分析中，人類胚胎干細(xì)胞治療后粗大運(yùn)動功能分類評分顯著提高。盡管這些研究顯示了初步的益處，但在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)一步的治療證據(jù)來進(jìn)行系統(tǒng)評估。

迄今為止，已在ClinicalTrials.gov上注冊了29個臨床試驗(yàn)，用于干細(xì)胞治療腦癱。在四項(xiàng)試驗(yàn)中給予患者 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。需要更多的安全和治療證據(jù)來填補(bǔ)從長凳到床邊的空白。

干細(xì)胞治療40例腦癱患者中的臨床研究

關(guān)于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSCs) 對腦癱的益處的臨床證據(jù)仍然有限，有時尚無定論。我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，以評估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植與腦癱患者康復(fù)的安全性和有效性。

方法

符合條件的患者被分配到人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組和對照組。除了康復(fù)之外，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組的患者還接受了四次靜脈輸注人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，而對照組則接受了安慰劑。在12個月的隨訪階段收集不良事件 (AE) 用于安全性評估。主要終點(diǎn)被評估為日常生活活動 (ADL)、綜合功能評估 (CFA) 和粗大運(yùn)動功能測量 (GMFM) 量表。此外，通過18F-FDG-PET/CT檢測腦代謝活性，探討其治療作用的可能機(jī)制。使用SPSS 20.0版通過ANOVA分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)。

結(jié)果

招募和患者特征

從2014年8月8日至2016年12月31日，總共招募了40名患者，而1名患者在沒有任何治療的情況下撤回了知情同意書并失訪（圖2）。因此，39名患者完成了所有研究評估。最后一名患者的最后一次就診于2018年2月完成。

關(guān)于基線患者的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)，組間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。特別是，早產(chǎn)和低出生體重被認(rèn)為是這些患者CP的高危因素。此外，通過MRI的圖像特征對患者的特征進(jìn)行分類。在MRI結(jié)果中未觀察到各組之間的顯著差異（表2）。

安全評估

為了評估治療的安全性，對AE發(fā)生率進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)組間沒有顯著差異。顯然上呼吸道感染最常見（占病例的61.54%）。腹瀉（38.46%）和發(fā)燒（28.21%）是其他高發(fā)主訴（表3）。

AE的嚴(yán)重程度為輕度或中度。未觀察到嚴(yán)重不良事件 (SAE)。特別是，對治療后24小時內(nèi)發(fā)生的病例進(jìn)行了密切跟蹤，以確定移植物排斥反應(yīng)。3例發(fā)熱被認(rèn)為與研究干預(yù)有關(guān)，原因是移植后24小時內(nèi)發(fā)病。在這些病例中，溫度低于38.5°C，所有患者在支持治療后2天內(nèi)全部康復(fù)。

臨床療效評估

主要終點(diǎn)是通過一系列可測量尺度的基線分?jǐn)?shù)變化來評估的。基線時ADL、CFA和GMFM-88評分在各組之間沒有顯著差異。根據(jù)重復(fù)測量的雙向ANOVA，兩組的所有功能評估的量表得分都隨著時間的推移而增加。雖然在每個時間點(diǎn)進(jìn)行了進(jìn)一步比較，但在末次給藥后3、6和12個月，hUC-MSC組的ADL評分有較大改善（P <0.05，表4）。同樣，hUC-MSC組在3個月和6個月時CFA評分的改善更為顯著（P<0.05），盡管在最后一次給藥后12個月未能達(dá)到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。然而，直到hUC-MSC移植后6個月才觀察到GMFM評分的更大改善（圖3）。

表4：計劃訪問時的分?jǐn)?shù)變化與組間基線的比較

在預(yù)定時間點(diǎn)相對于基線的改進(jìn)以平均值±SEM表示，并在組間進(jìn)行比較（*P<0.05，通過重復(fù)測量的雙向方差分析）。ADL，日常生活活動；CFA，綜合功能評估；GMFM，粗大運(yùn)動功能測量腦代謝變化

PET/CT檢測18F-FDG的SUV，探索局部腦糖代謝。作為一項(xiàng)可選評估，由對照組8名患者和hUC-MSC組5名患者完成。在最后一次訪問時測量大腦區(qū)域的平均SUV，并與個體的基線水平進(jìn)行比較。結(jié)果，在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，3名患者的所有大腦區(qū)域的SUV均增加了50%以上（表中的11、12和13號患者） 表5和圖4）。此外，在對照組中未觀察到顯著變化。

表5：最后一次給藥后12個月數(shù)據(jù)與基線數(shù)據(jù)的SUV比較

討論

我們的臨床研究結(jié)果表明，在CP兒童康復(fù)的基礎(chǔ)上，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植顯著增強(qiáng)了粗大運(yùn)動和認(rèn)知功能。越來越多的證據(jù)表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植在臨床研究中具有治療腦癱的潛力。在幾個關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植伴隨或不伴隨康復(fù)的病例報告中提出了有希望的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的安全性，治療后12個月顯示出良好的結(jié)果。AE發(fā)生率組間無顯著差異。在整個研究期間未觀察到SAE。

關(guān)于治療效果，我們的ADL、CFA和GMFM評估數(shù)據(jù)表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對粗大運(yùn)動和認(rèn)知功能的康復(fù)治療效果顯著增強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)與UCB輸血研究中的結(jié)果一致。我們還注意到，在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植移植后，改善在6個月時達(dá)到頂峰并持續(xù)長達(dá)12個月。

根據(jù)臨床前研究的證據(jù)，持久的積極影響可歸因于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植的旁分泌作用。人們普遍認(rèn)為，治療效果與治療窗、移植途徑和劑量密切相關(guān)。建議在出生后72小時內(nèi)對缺氧缺血性腦病嬰兒進(jìn)行細(xì)胞治療的治療窗口。

結(jié)論

我們的臨床資料表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植聯(lián)合康復(fù)治療對改善腦癱患兒的粗大運(yùn)動和綜合功能是安全有效的。腦代謝活動的恢復(fù)可能對腦癱患者腦功能的改善起重要作用。本研究中的治療窗、輸血途徑和劑量具有相當(dāng)?shù)呐R床應(yīng)用參考價值。

參考資料：Gu J, Huang L, Zhang C, Wang Y, Zhang R, Tu Z, Wang H, Zhou X, Xiao Z, Liu Z, Hu X, Ke Z, Wang D, Liu L. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2020 Feb 3;11(1):43. doi: 10.1186/s13287-019-1545-x. PMID: 32014055; PMCID: PMC6998370.

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