肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)，也稱為漸凍癥，是一種破壞性和快速進(jìn)展、無法治愈的神經(jīng)退行性疾病，其中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 (MN) 在初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、腦干和脊髓中受到影響。

這種疾病導(dǎo)致肌肉無力、肌肉萎縮、肌束震顫、痙攣和癱瘓，最終導(dǎo)致死亡，通常在臨床癥狀出現(xiàn)后3-5年內(nèi)死亡。90%的病例被認(rèn)為是散發(fā)性的，而其余10%的患者患有家族性ALS，其中大約 20%的癥狀在編碼超氧化物歧化酶1 (SOD1) 的基因發(fā)生突變后開始出現(xiàn)。

目前，對(duì)于ALS沒有有效和批準(zhǔn)的治療方法。第一種可用的藥物利魯唑可將生存時(shí)間平均延長(zhǎng)3個(gè)月。依達(dá)拉奉最近已在日本和美國(guó)獲得食品和藥物管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)，可減緩無呼吸爭(zhēng)用的患者亞組的疾病進(jìn)展。

干細(xì)胞移植治療漸凍癥是一種潛在治療選擇，盡管仍有許多科學(xué)、技術(shù)、倫理和監(jiān)管挑戰(zhàn)有待解決。有兩種主要的細(xì)胞類型用于漸凍癥患者的干細(xì)胞治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSCs)、脂肪細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞 (Ad-MSCs) 和造血干細(xì)胞 (HSCs)，如CD133+和CD34+分別來自骨髓和臍帶血細(xì)胞（CB）的祖細(xì)胞。第二種細(xì)胞類型包括神經(jīng)干細(xì)胞，例如胎兒起源的脊髓和嗅鞘神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 (OEC)。在這種情況下，哪些細(xì)胞類型具有最大的再生潛力正在討論中。

在以前的研究中，ALS患者的干細(xì)胞移植是通過不同的途徑進(jìn)行的，例如鞘內(nèi) (IT) 、脊髓內(nèi)、靜脈內(nèi) (IV)、心室內(nèi)、皮質(zhì)內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)注射。

干細(xì)胞移植治療對(duì)漸凍癥的長(zhǎng)期效果分析

為此我們開展了一項(xiàng)干細(xì)胞治療漸凍癥的長(zhǎng)期效果分析的臨床試驗(yàn)，我們招募了17名確診為漸凍癥的患者，他們使用ALS功能評(píng)定量表修訂版 (ALSFRS-R) (<24) 和預(yù)測(cè)用力肺活量 (FVC) (<40)%。為所有患者靜脈內(nèi)移植同種異體干細(xì)胞。在細(xì)胞輸注后24小時(shí)、2、4、6和12個(gè)月通過檢查不良事件、實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和臨床上的ALSFRS-R和FVC進(jìn)行隨訪。五年后還對(duì)患者進(jìn)行了隨訪，并在幸存的個(gè)體中記錄了ALSFRS-R評(píng)分。

不良事件評(píng)估

這種細(xì)胞輸注沒有引起任何嚴(yán)重的不良事件。在某些情況下檢測(cè)到立即的不良事件，包括兩名患者在輸注期間報(bào)告了竇性心動(dòng)過速（心率：150ppm），通過靜脈注射普萘洛爾得到改善。其中一人在注射持續(xù) 24 小時(shí)后出現(xiàn)頭痛和眩暈。表2顯示了在細(xì)胞輸注后長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月和五年后的隨訪期間的不良事件。

ALSFRS-R和FVC隨訪：在12個(gè)月的隨訪期間，所有患者的ALSFRS-R和FVC水平均下降，這表明疾病進(jìn)展。

FVC百分比在輸注后4個(gè)月內(nèi)迅速下降，但在第4個(gè)月和第6個(gè)月之間我們可以看到適度升高。6個(gè)月后，觀察到呼吸障礙的進(jìn)展。ALSFRS-R評(píng)分，輸注后明顯下降。

唯一的一點(diǎn)是，在4到6個(gè)月的隨訪中，平均FVC評(píng)分略有增加，表明這些患者可能需要加強(qiáng)注射劑量。

我們還在移植后對(duì)患者進(jìn)行了五年的隨訪。幸運(yùn)的是，有五名患者幸存下來，不幸的是，又有九名患者去世。記錄剩余患者的ALSFRS-R評(píng)分，這些患者表現(xiàn)出下降趨勢(shì)。

漸凍癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其中神經(jīng)炎癥起重要作用。干細(xì)胞已被培養(yǎng)為這種疾病的潛在治療方式。具有抗炎作用的間充質(zhì)干細(xì)胞是最好和最有用的候選者之一。間充質(zhì)干細(xì)胞利用其旁分泌作用并釋放營(yíng)養(yǎng)和抗凋亡因子來防止神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而提供神經(jīng)保護(hù)性微環(huán)境。

此外，成體間充質(zhì)干細(xì)胞在多次傳代過程中不易發(fā)生遺傳異常和惡性轉(zhuǎn)化。

幾項(xiàng)臨床前研究證明，間充質(zhì)干細(xì)胞的鞘內(nèi)、椎管內(nèi)、靜脈內(nèi)或聯(lián)合（椎管內(nèi)和靜脈內(nèi)）給藥（單次或重復(fù)應(yīng)用）是安全的程序。間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用可以延緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能的惡化，為未來的漸凍癥患者架起一座橋梁。此外，這種干預(yù)可以提高有癥狀的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的存活率。間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗炎作用，并且可以誘導(dǎo)特定細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的分泌，這些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子有助于細(xì)胞存活而不是細(xì)胞替代。

大量臨床研究通過不同的機(jī)制表明干細(xì)胞治療漸凍癥患者的可行性、安全性和有效性。

在我們的I、IIa期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，對(duì)17名ALS患者靜脈注射干細(xì)胞，以評(píng)估該方法的可行性、安全性和有效性。在細(xì)胞輸注后對(duì)患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪。在12個(gè)月的隨訪期間，我們沒有發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良事件。

隨后對(duì)這些患者的5年隨訪顯示疾病的不同方面出現(xiàn)進(jìn)展，9名患者在四年內(nèi)去世。根據(jù)這種疾病的高死亡率（診斷后的平均壽命為3-5年），在我們目前的研究中，17名患者中共有12名患者在5年后死亡。同時(shí)，盡管患者的平均基本ALSFRS-R評(píng)分與我們之前的研究相似，但在當(dāng)前研究中存活率有所提高。

在之前的研究中，所有12名患者在五年后死亡。在我們之前的研究中，患者接受了自體間充質(zhì)干細(xì)胞、IV和鞘內(nèi)注射。幾乎所有患者的ALSFRS-R評(píng)分迅速下降。五名幸存患者的平均ALSFRS-R為18±4.243。

輸注時(shí)處于疾病第一階段的兩名年輕患者在五年后報(bào)告了幾乎良好的評(píng)分。也許早期診斷的年輕患者可以從干細(xì)胞治療中獲益更多。

總體而言，我們可以得出結(jié)論，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療漸凍癥患者是一種相當(dāng)安全和可行的程序。我們的研究并未證明該程序在逆轉(zhuǎn)或緩解疾病進(jìn)展方面的有效性。

結(jié)論：在五年的隨訪中，盡管功能評(píng)分顯著下降，但仍有5名患者存活。在ALS患者中靜脈 (IV) 輸注同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是安全和可行的。（注冊(cè)號(hào)：IRCT20080728001031N26）。

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