人間充質(zhì)干細胞(hMSC) 是培養(yǎng)的多能干細胞，能夠自我更新并在適當?shù)拇碳は略隗w外分化成各種組織。

目前研究發(fā)現(xiàn)，來自自體或同種異體來源的外源性hMSCs提供藥物和再生輔助，因此，有人提出 MSCs 應該是藥物信號細胞的簡稱（圖1）。由于其免疫調(diào)節(jié)功能，自體和同種異體細胞都可以在宿主內(nèi)自由發(fā)揮作用。hMSCs通過抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ) 的產(chǎn)生和增加白細胞介素10 (IL-10)來促進淋巴細胞T輔助細胞2 (Th2) 反應。

此外，它們還會改變抗原呈遞成熟并抑制T細胞識別和擴增。除了它們的再生特性外，hMSC還顯示出很高的免疫調(diào)節(jié)潛力。這些觀察結果啟動了hMSCs作為免疫疾病療法的潛在用途。盡管這些治療已顯示出可喜的結果，但個體對治療的反應仍然存在差異，并且所需的細胞數(shù)量非常多。

A. 同種異體MSCs治療。

B. 自體MSCs治療。在施用MSC后，它們遷移到與細胞因子爆發(fā)相關的炎癥和組織損傷部位，通過分泌能夠刺激局部干細胞修復損傷部位的生物活性分子來產(chǎn)生再生微環(huán)境。

C. MSCs的主要來源：胎盤、皮下脂肪組織、骨髓、外周血。

D. 審查的臨床試驗中的目標問題或器官：脊髓、骨髓、軟骨、心臟、肺和脂肪組織。

間充質(zhì)干細胞當前的臨床應用：系統(tǒng)回顧

間充質(zhì)干細胞的來源

臨床環(huán)境中使用的hMSC來源很多。它們分為兩種類型的來源：成人MSCs，包括骨髓、脂肪組織、外周血和牙髓，以及新生兒組織來源的MSCs，從胎盤、羊膜和臍帶中獲得。

MSCs具有體外分化潛能和體內(nèi)分泌營養(yǎng)性生物活性因子的事實，已有許多臨床前動物研究報道，MSCs 能夠促進膝骨關節(jié)炎動物模型中的軟骨和軟骨下骨修復。此外，還針對缺血性中風進行了臨床前動物研究，其中MSC持續(xù)改善了多個結果參數(shù)。風濕病、心血管病、呼吸系統(tǒng)疾病和代謝病也有類似的臨床前動物研究報告。鑒于MSC的多功能性，它們似乎可以在人體組織損傷模型的大量臨床相關環(huán)境中提供治療劑。

到2020年6月，在clinicaltrials.gov上注冊的MSC臨床試驗超過1,138項使用MSCs作為治療劑，比2012年列出的220項顯著增加。不幸的是，這些研究中只有18項發(fā)表了結果。本綜述的目的是分析MCS在臨床環(huán)境中的不同應用，以說明其治療應用的不斷增長和廣泛的潛力，這些應用可以幫助受損組織的重建并可能挽救許多生命。

方法

搜索策略

之所以選擇Clinicaltirals.gov，是因為它包含了目前世界上大部分的CT，并且它有可下載的數(shù)據(jù)用于統(tǒng)計分析。

選定的關鍵術語是間充質(zhì)干細胞。

臨床試驗選擇

在應用納入和排除標準后，對于第1階段，共有234項試驗被刪除，因為它們要么處于早期1階段，要么處于不適用的階段。從剩下的903個中，我們分析了它們的應用領域、階段、地位和定位。對于第2階段，僅選擇了18個CT，因為它們符合規(guī)定的標準。

結果

MSC治療應用是一個相對較新的領域，但在解決大量醫(yī)學領域的各種嚴重健康問題方面顯示出巨大潛力（表1）?？赡苄枰嗟难芯縼沓浞掷盟鼈兊闹委煗摿?，但可以安全地預測，在探索使用 MSCs 實現(xiàn)再生和免疫調(diào)節(jié)治療的治療效果方面正在取得實質(zhì)性進展。

表 1。clinicaltrial.gov注冊的臨床試驗按醫(yī)學領域分布

醫(yī)學專業(yè)	# CT	%	階段1	階段2	Phase3	Phase4	全部的
外傷科	234	25.9	72	137	23	2個	234
呼吸學	99	11.0	43	53	3個	0	99
神經(jīng)病學	97	10.7	31	61	4個	1個	97
心臟病學	83	9.2	21	50	12	0	83
免疫學	78	8.6	14	50	14	0	78
肝病科	53	5.9	11	39	2個	1個	53
內(nèi)分泌科	47	5.2	13	30	4個	0	47
皮膚科	31	3.4	9	22	0	0	31
消化內(nèi)科	30	3.3	9	20	1個	0	30
腎臟科	27	3.0	12	15	0	0	27
血液學	25	2.8	9	13	2個	1個	25
腫瘤學	24	2.7	10	13	1個	0	24
婦科	16	1.8	5個	11	0	0	16
精神病學	16	1.8	2個	13	0	1個	16
泌尿外科	16	1.8	9	6個	1個	0	16
眼科	11	1.2	3個	7	1個	0	11
牙科	10	1.1	2個	8個	0	0	10
其他	6個	0.7	3個	3個	0	0	6個
全部的	903	100	278	551	68	6個	903

CT進展的發(fā)現(xiàn)

到2020年6月，全球有1,138家注冊CT使用MSC來研究其治療潛力。自1995年首次報告以來，在clinicaltrials.gov上注冊的CT顯著增加。19年開始于1995年至2005年，159次于2006年至2010年開始，420 次于2011年至2015年開始，2016 年又增加了490次–2020年，現(xiàn)在已經(jīng)注冊了27個，并將在未來幾個月內(nèi)開始（圖2）。

根據(jù)納入和排除標準，總共移除了235個CT：31個處于早期1期，130個處于不適用階段，74個沒有可用階段。然而，根據(jù)納入和排除標準，分析了903例。在其余的CT中，6 項CT處于第4階段，68項處于第3階段，551項處于第2階段，278項處于第1階段。然而，在如此大量的試驗中，只有18項發(fā)表了結果。其余CT人員情況：未開始招募103人，招募中181人，應聘14人，在職未招60人，停職9人，解聘27人，退出28人，完成242人， 239個狀態(tài)未知（圖3）。

地理分布的調(diào)查結果

目前入選的903CT分布在全球51個國家。中國和美國分別以228項和186項CT 領先研究。緊隨其后的是西班牙69項、韓國62項、伊朗44項、巴西21項、法國20項、約旦20項和印度19項。其中許多 CT 在不同國家設有多個地點，強調(diào)了國際合作在科學研究中的重要性。第一階段278個CT中：美國83個，中國60個，伊朗25個，韓國20個，臺灣9個，西班牙9個，約旦8個，巴西6個，埃及4個， 4個在日本。

第二階段551個CT中：中國154個，美國88個，西班牙59個，韓國32個，法國16個，伊朗15個，印度13個，約旦12個，巴西12個， 10在貝拉勒斯。第三階段68個CT中：中國13個，美國13個，韓國10個，埃及4個，伊朗5個，波蘭3個，巴西3個，法國2個，土耳其2個， 2個在俄羅斯。最后，在第 4 階段的6個CT中：2個位于美國，1 個位于埃及，1個位于中國，1個位于意大利，1個位于印度（出于描述原因，僅包括前 10 個國家，以獲取完整描述表2和圖 3）。

表2：在世界各地上市的間充質(zhì)干細胞臨床試驗

國家	全部的	百分比	階段1	階段2	Phase3	第四階段
中國	228	25.25	60	154	13	1個
美國	186	20.60	83	88	13	2個
西班牙	69	7.64	9	59	1個	0
韓國	62	6.87	20	32	10	0
伊朗	44	4.87	25	15	4個	0
巴西	21	2.33	6個	12	3個	0
法國	20	2.21	2個	16	2個	0
約旦	20	2.21	8個	12	0	0
印度	19	2.10	4個	13	1個	1個
埃及	16	1.77	4個	7	4個	1個
臺灣	13	1.44	9	4個	0	0
俄羅斯	12	1.33	2個	8個	2個	0
波蘭	11	1.22	4個	4個	3個	0
比利時	11	1.22	1個	9	1個	0
丹麥	10	1.11	3個	6個	1個	0
白俄羅斯	10	1.11	0	10	0	0
德國	10	1.11	2個	8個	0	0
荷蘭	9	1.00	2個	6個	1個	0
印度尼西亞	9	1.00	3個	6個	0	0
以色列	8個	0.89	1個	7	0	0
馬來西亞	8個	0.89	1個	7	0	0
瑞典	8個	0.89	3個	5個	0	0
加拿大	8個	0.89	4個	4個	0	0
意大利	7	0.78	2個	4個	0	1個
土耳其	7	0.78	1個	4個	2個	0
巴拿馬	7	0.78	0	7	0	0
越南	7	0.78	1個	6個	0	0
巴基斯坦	6個	0.66	2個	4個	0	0
英國	6個	0.66	2個	4個	0	0
日本	6個	0.66	4個	2個	0	0
智利	5個	0.55	0	4個	1個	0
希臘	4個	0.44	0	3個	1個	0
捷克共和國	4個	0.44	1個	3個	0	0
墨西哥	3個	0.33	1個	1個	1個	0
哥倫比亞	3個	0.33	0	3個	0	0
沙特阿拉伯	3個	0.33	1個	2個	0	0
澳大利亞	3個	0.33	2個	1個	0	0
奧地利	2個	0.22	0	1個	1個	0
哈薩克斯坦	2個	0.22	0	1個	1個	0
新加坡	2個	0.22	0	2個	0	0
特立尼達和多巴哥	2個	0.22	0	2個	0	0
瑞士	2個	0.22	1個	1個	0	0
挪威	2個	0.22	2個	0	0	0
厄瓜多爾	1個	0.11	0	0	1個	0
黎巴嫩	1個	0.11	0	0	1個	0
芬蘭	1個	0.11	0	1個	0	0
愛爾蘭	1個	0.11	0	1個	0	0
斯洛文尼亞	1個	0.11	0	1個	0	0
烏克蘭	1個	0.11	0	1個	0	0
開曼群島	1個	0.11	1個	0	0	0
泰國	1個	0.11	1個	0	0	0
全部的	903	100.00	278	551	68	6個

在注冊CT數(shù)量最多的美國和中國之后，對其他進行CT的國家進行比較顯示，他們的CT已經(jīng)進入第2階段的比例更高：白俄羅斯10個（全部）、西班牙59個（85.51%）、法國20個（80%)，印度19次 (68.42%)，而中國進行154次 (67.54%)，美國88次 (47.31%)。有趣的是，在已經(jīng)進入第三階段的CTS中，韓國以10個（16.13%）領先，而中國和美國各有13個（分別為6.7%和5.7%）。此外，有趣的是，擁有少于5個CT的國家已經(jīng)將至少一個CT推進到第3階段：墨西哥、厄瓜多爾、黎巴嫩、奧地利和哈薩克斯坦（圖3）。

討論

自首次命名以來，MSC研究在過去三十年中取得了實質(zhì)性進展。本綜述重點介紹了骨髓、胎盤和脂肪來源的MSCs以及CT在世界范圍內(nèi)的應用，重點是它們的臨床應用。大多數(shù)CT被發(fā)現(xiàn)用于膝骨關節(jié)炎，但在心臟病學、肺病學和免疫疾病（如宿主抗移植物反應、類風濕性關節(jié)炎和克羅恩?。┑拿庖哒{(diào)節(jié)領域也有大量CT。這些CT是創(chuàng)新細胞療法新領域的先驅，為未來的全球公共衛(wèi)生提供潛在益處，因為它們針對的是目前尚無有效治療方法的疾病，而MSC已顯示出初步的積極結果。

間充質(zhì)干細胞臨床應用

大多數(shù)已經(jīng)公布了 MSC 臨床應用的疾病是目前沒有達到理想結果的特定治療方法的疾病。在心臟病學領域，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有希望的結果；擴張型心肌病和缺血性或非缺血性心力衰竭等疾病在臨床和病理生理學方面都有改善。局部（心肌內(nèi)、冠狀動脈內(nèi)和經(jīng)心內(nèi)膜）或靜脈內(nèi)遞送的MSC，以及自體或同種異體骨髓 MSC來源，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心臟功能、功能能力和生活質(zhì)量得到改善。

MSC探索的另一個治療潛力是軟骨病變和/或骨關節(jié)炎，尤其是膝關節(jié)。目前，此類疾病的治療僅包括減輕不適的姑息治療或手術替代治療，在患有這些疾病的年齡組患者中，風險通常大于益處?；贛SCs的使用，已經(jīng)發(fā)表了兩種治療策略并取得了良好的效果：關節(jié)內(nèi)注射自體或同種異體骨髓MSCs以及用軟骨和同種異體骨髓MSCs的纖維蛋白膠替代軟骨中的缺陷；這兩種方法都報告了疼痛、僵硬和功能的臨床改善。

正在進行的CT的完成預計將確認MSC在它們已經(jīng)顯示出潛力的病理學中的有用性，并在其他疾病中提供類似的結果，因為這些疾病沒有有效的治療方法。探索使用其他MSCs來源以獲取其體內(nèi)功能和有效性也很重要。

結論

hMSCs的臨床應用似乎具有廣泛的潛力，并且沒有報告嚴重的不良事件。然而，MSCs到達醫(yī)院病床或醫(yī)生辦公室還??有很長的路要走。目前在clinicaltrials.gov上列出了超過1,138個注冊CT ，但預計這一數(shù)字將繼續(xù)增長。越來越多的CT（包括 MSC）將有助于確定這些有前途的醫(yī)學信號細胞來源的治療潛力。

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