一項(xiàng)臨床前研究在改善AD癥狀方面顯示出良好的結(jié)果，表明MSC療法在AD患者中具有巨大潛力。在AD患者中使用立體定向腦輸注MSC表明該程序安全、實(shí)用且沒有重大副作用。

研究還表明，MSC移植可能改善與帕金森病 (PD) 相關(guān)的運(yùn)動功能障礙。

肌萎縮側(cè)索硬化癥：肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 治療的主要目的是減輕炎癥，因此，利用具有免疫調(diào)節(jié)特性的ALS細(xì)胞療法有望成為治療ALS的好方法。

多發(fā)性硬化癥（MS）：臨床前研究表明，MSC移植可調(diào)節(jié)與MS疾病相關(guān)的免疫反應(yīng)。移植的MSC通過釋放多種抗炎細(xì)胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子來維持良好的微環(huán)境，從而減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化并增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用。

少數(shù)患有進(jìn)行性MS的患者在接受自體MSC輸注后，神經(jīng)系統(tǒng)殘疾得到了輕微改善。通過抑制樹突狀細(xì)胞和T1淋巴細(xì)胞、誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型、并增加MSC輸注后MS患者的抗炎細(xì)胞因子水平，證實(shí)了MSC的免疫調(diào)節(jié)作用。

2020年，期刊雜志《Regenerative Medicine》發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用：從文獻(xiàn)到臨床實(shí)踐”的文獻(xiàn)綜述。

綜述表明全球約有1550人正在研究使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

2020年， 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的治療證據(jù)：一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

研究表明，注射UC-MSC可增強(qiáng)腦癱患者的粗大運(yùn)動功能和認(rèn)知能力。效果在給藥后6個月達(dá)到峰值，并在初次移植后持續(xù)12個月。

02間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病

心血管疾病 (CVD) 是全球疾病負(fù)擔(dān)的一個重要原因，因?yàn)槠浒l(fā)病率和死亡率很高。感染性和非感染性因素都會導(dǎo)致CVD的發(fā)展。感染性CVD包括風(fēng)濕性心臟病、HIV誘發(fā)的疾病和結(jié)核性心包炎等疾病。非感染性CVD包括高血壓、中風(fēng)、外周動脈疾病和心肌梗死 (MI)。預(yù)計(jì)未來非感染性原因?qū)е碌腃VD，特別是缺血性CVD（如 MI）的患病率將會上升。

過去20年，創(chuàng)新心血管研究和再生醫(yī)學(xué)，特別是在干細(xì)胞技術(shù)方面取得了重大進(jìn)展。

MSC具有獨(dú)特的特性，例如能夠轉(zhuǎn)化為心血管細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)能力、抗纖維化特性以及參與新血管生成的能力，因此在治療CVD方面至關(guān)重要?；贛SC的治療在心臟疾病臨床前研究中的積極成果加深了人們對其的了解，并支持在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究其安全性和有效性。

基因工程化的MSC可以分化成類似心肌細(xì)胞的細(xì)胞，它們對治療CVD的主要影響很大程度上依賴于它們的旁分泌功能。MSCs通過抑制特定類型的白細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞）和減少炎癥來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。心肌梗死后，單核細(xì)胞移動到梗死部位并分化為巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞釋放生長因子、趨化因子和細(xì)胞因子，以消除凋亡的中性粒細(xì)胞和梗死心肌細(xì)胞（圖2）。

最初在心臟衰竭造血干細(xì)胞治療 (C-CURE) 試驗(yàn)中研究并使用MSCs治療慢性心力衰竭。該試驗(yàn)顯示心血管指標(biāo)、生活質(zhì)量、功能狀態(tài)和身體健康均有所改善。在CHART-1試驗(yàn)中，治療無法達(dá)到預(yù)期的主要結(jié)果。POSEIDON實(shí)驗(yàn)表明，同種異體BM-MSC比其他來源更有效。

RIMECARD試驗(yàn)是一項(xiàng)涉及30名心力衰竭患者的先導(dǎo)研究，是首個證明UC-MSC有效性的報道試驗(yàn)。結(jié)果顯示，接受UC-MSC治療的患者的射血分?jǐn)?shù)、左心室功能、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量均得到改善。

03間充質(zhì)干細(xì)胞治療呼吸系統(tǒng)疾病

近年來，慢性阻塞性肺病 (COPD)、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 和支氣管肺發(fā)育不良 (BPD) 已成為嬰兒和成人中最常見的三種炎癥性肺部疾病。氣道重塑、炎癥細(xì)胞浸潤、肺泡結(jié)構(gòu)完整性破壞、肺泡液體清除障礙、細(xì)胞因子釋放、相關(guān)細(xì)胞因子風(fēng)暴以及肺纖維化的發(fā)展是與這些疾病相關(guān)的典型病理特征。

傳統(tǒng)療法采用表面活性劑、機(jī)械通氣、人工呼吸支持、抗生素/抗炎藥物和表面活性劑來減輕癥狀并阻止疾病進(jìn)展。炎癥反應(yīng)引起的肺上皮細(xì)胞受損和氣道破壞以及其他病理性呼吸系統(tǒng)損傷在很大程度上不受傳統(tǒng)藥物干預(yù)的影響。

干細(xì)胞（尤其是 MSC）具有增殖、多向分化和發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的能力，已顯示出巨大的治療潛力。多項(xiàng)臨床前研究顯示，多種全身或氣管內(nèi)MSC對多種呼吸道炎癥疾病具有顯著的治療效果。

由于其固有特性，MSC可用于治療常見的呼吸道炎癥疾病。例如，免疫相容性允許MSC移植跨越組織相容性障礙，這很少會導(dǎo)致免疫反應(yīng)。此外，與內(nèi)源性MSC類似，外源性進(jìn)口的MSC可以通過SDF-1-CXCR4軸遷移到受損組織。

研究表明，MSC在特定的實(shí)驗(yàn)環(huán)境下可分化為肌成纖維細(xì)胞并加重肺纖維化。因此，確定合適的培養(yǎng)條件以引導(dǎo)MSC朝所需的方向分化至關(guān)重要。此外，MSC的分泌組被認(rèn)為是MSC在肺損傷中發(fā)揮作用的主要機(jī)制，因?yàn)樗诿庖哒{(diào)節(jié)和組織再生中發(fā)揮著重要作用（圖3）。

MSC在常見呼吸道炎癥疾病中的特點(diǎn)進(jìn)一步凸顯了它們的治療潛力。

MSC的特點(diǎn)是能夠遷移到炎癥和損傷部位，并在那里發(fā)揮修復(fù)功能。它們可以分化成各種細(xì)胞類型，包括上皮細(xì)胞，這對肺修復(fù)特別有益。MSC還分泌多種生物活性分子，如IL-10、TGF-β和HGF，這些分子在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織再生方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

此外，MSC表現(xiàn)出低免疫原性，允許同種異體移植而不會引起明顯的免疫排斥。這使得MSC成為開發(fā)呼吸道炎癥疾病細(xì)胞療法的一個有吸引力的選擇，為患有這些慢性且常常使人衰弱的疾病的患者帶來了改善預(yù)后和生活質(zhì)量的希望（圖3）。

極度早產(chǎn)：極度早產(chǎn)的嬰兒在肺泡形成和肺部成熟之前就有肺部發(fā)育問題，從而導(dǎo)致BPD。這些新生兒在出生后的最初三個月內(nèi)需要特殊護(hù)理，包括出生后的干預(yù)。持續(xù)的感染會進(jìn)一步阻礙肺部發(fā)育。

一項(xiàng)II期臨床研究納入了66名23至28周齡嬰兒，結(jié)果表明MSC治療對早產(chǎn)兒是安全的。但由于樣本量有限，統(tǒng)計(jì)分析無法支持該試驗(yàn)的有效性。與25-28周齡患者相比，23至24周齡出生的重度BPD患者的病情嚴(yán)重程度有顯著改善。因此，需要進(jìn)行更大規(guī)模的對照試驗(yàn)來驗(yàn)證 UC血液衍生的MSC在治療BPD方面的有效性。

慢阻肺：COPD是一種常見的肺部疾病，其特征是持續(xù)的癥狀和氣流受限。該疾病是慢性支氣管炎、肺組織惡化、免疫細(xì)胞功能改變、氧化應(yīng)激和蛋白酶活性失衡的結(jié)果。

• 慢性阻塞性肺病治療的進(jìn)展：有希望的治愈方法 (2023)

MSC治療COPD的目的是刺激實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肺泡結(jié)構(gòu)再生以恢復(fù)肺功能。研究表明，MSC有助于緩解肺氣腫和炎癥癥狀、增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)性COPD的治療效果、減少中性粒細(xì)胞浸潤和細(xì)胞死亡、增加彈性纖維含量并降低角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的趨化因子水平。

UC-MSC最近被確定為治療COPD的可能的同種異體干細(xì)胞選擇。一項(xiàng)研究對20名有吸煙史的患者進(jìn)行了細(xì)胞療法。使用UC-MSC治療六個月后，肺部癥狀加重的次數(shù)和患者在COPD評估測試中的評分顯著減少。

急性呼吸窘迫綜合征：急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 是一種嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是因感染性和非感染性病原體引起的肺組織改變而導(dǎo)致進(jìn)行性肺衰竭。

目前有13項(xiàng)注冊臨床試驗(yàn)使用MSC治療ARDS患者。盡管這些試驗(yàn)尚處于早期階段且樣本量較小，但它們均能夠有效評估使用MSC的安全性以及臨床結(jié)果（例如血流動力學(xué)、炎癥以及呼吸和全身參數(shù)）方面的治療效果。

最近的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，MSC注射可緩解COVID-19患者的ARDS癥狀。

04間充質(zhì)干細(xì)胞治療內(nèi)分泌失調(diào)系統(tǒng)疾病

人體通過復(fù)雜的內(nèi)分泌腺網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)其功能并維持體內(nèi)平衡，內(nèi)分泌腺會產(chǎn)生和釋放各種激素。

內(nèi)分泌系統(tǒng)控制心率、骨骼生長、生殖功能和新陳代謝等生理過程。內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)是各種代謝紊亂發(fā)病機(jī)制中的一個關(guān)鍵因素，包括糖尿病、生長障礙、甲狀腺疾病、性功能障礙和生殖功能障礙。

利用成體干細(xì)胞作為器官和組織再生的模板是再生醫(yī)學(xué)的基本原理。內(nèi)分泌信號包括生長因子、激素和細(xì)胞因子，以及神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境刺激（快速反應(yīng)），它們嚴(yán)格控制著這些干細(xì)胞的活動。

過去幾年中，內(nèi)分泌學(xué)研究的最大障礙是肥胖和糖尿?。ㄌ貏e是1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM)）。

為了解決這些問題，人們正在研究將MSCs作為一種新的治療策略。

1型糖尿病的特點(diǎn)是胰腺β細(xì)胞的自身免疫性崩解；相反，2型糖尿病是由胰腺胰島素分泌細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗引起的。

• 1型糖尿病患者福音！細(xì)胞療法VX-880治療糖尿?、?Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)亮眼

為了穩(wěn)定患者的血糖水平，再生醫(yī)學(xué)試圖提供外源性細(xì)胞源來替代受損或缺失的β細(xì)胞。在利用MSC治療1型糖尿病的眾多臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)完成了利用同種異體AT-MSC（NCT03920397）、自體BM-MSC（NCT01068951）和同種異體BM-MSC（NCT0069066）的三項(xiàng)試驗(yàn)。

值得注意的是，在后續(xù)試驗(yàn)中，UC-MSC成為首選MSC。所有已發(fā)表的研究均證實(shí)了MSC治療1型糖尿病的安全性，且未出現(xiàn)任何不良事件。

關(guān)于2型糖尿病，很少有試驗(yàn)利用MSC進(jìn)行治療，其結(jié)果表明MSC是安全的，因?yàn)樵谶@些調(diào)查中沒有報告嚴(yán)重的副作用。發(fā)現(xiàn)MSC治療可降低HbA1C和空腹血糖水平，同時升高C肽水平。但是，這些影響是暫時的，需要多次給藥才能維持MSC的益處。自體MSC療法治療糖尿病患者受到阻礙，因?yàn)閺奶悄虿』颊呱砩汐@得的BM和AT-MSC表現(xiàn)出干細(xì)胞和功能特征下降。

• 我國著名醫(yī)學(xué)中心通過連續(xù)血糖監(jiān)測評估干細(xì)胞治療2型糖尿病的療效

因此，不建議使用自體AT-MSC治療T2DM等代謝疾?。▓D4）。

圖4：(A) AT支持和調(diào)節(jié)多種功能，被視為內(nèi)分泌器官。

(B) 2型糖尿病影響AT在脂質(zhì)和葡萄糖代謝以及食欲調(diào)節(jié)中的功能，使自體AT-MSC不適合治療代謝紊亂。因此，健康供體來源的同種異體AT-MSC可能是一種更可行的替代方案。

(C) AT-MSC可有效治療生殖紊亂，因?yàn)樗鼈兡軌蜻w移并在受損卵巢內(nèi)建立微環(huán)境、增強(qiáng)細(xì)胞再生和調(diào)節(jié)生長激素。

(D) AT-MSC通過支持新血管形成、血管生成、抗凋亡、炎癥調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)來促進(jìn)皮膚愈合和再生。

相反，建議采用同種異體策略中來自健康供體的MSC作為治療糖尿病患者的干細(xì)胞療法的一種選擇。

05間充質(zhì)干細(xì)胞治療不孕不育

現(xiàn)代社會正經(jīng)歷著日益嚴(yán)重的不孕不育問題，其特征是無保護(hù)性交一年多后仍無法懷孕。這一問題已成為全球重大的健康問題和社會負(fù)擔(dān)。體外受精技術(shù)和輔助生殖技術(shù)是治療人類不孕不育癥的高效方法。然而，由于其局限性，如不能用于無精子患者或無法支持妊娠植入的患者、相關(guān)并發(fā)癥、耗時且昂貴的程序以及某些地區(qū)的倫理問題，它們的應(yīng)用受到限制。

不孕不育可能與多種疾病有關(guān)，如卵巢早衰、子宮內(nèi)膜功能障礙、非梗阻性無精子癥和阿舍曼綜合征。最近，基于干細(xì)胞的療法在臨床前研究中顯示出重建生殖功能的前景。最近對 MSCs 的研究為患有生殖和不孕不育疾病的個人帶來了光明的前景。

POF是指中年時（40歲之前）卵巢功能喪失，1-2%的育齡女性受其影響。POF患者至少有4個月的月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)，并且兩次促卵泡激素 (FSH) 水平升高到25IU/L以上，間隔時間超過一個月。

• 5項(xiàng)研究證實(shí)：干細(xì)胞治療卵巢早衰后激素水平恢復(fù)、月經(jīng)恢復(fù)、懷孕次數(shù)均呈積極結(jié)果

最初的POF試驗(yàn)利用BM-MSCs作為主要細(xì)胞來源，是一份單例病例報告，詳細(xì)介紹了一位圍絕經(jīng)期婦女的成功治療。該婦女的卵泡再生增強(qiáng)，AMH水平升高，從而成功懷孕并生下了一個健康的嬰兒。

對兩名使用自體BM-MSCs的POF女性進(jìn)行的檢查顯示，初始雌激素水平上升，接受治療的卵巢尺寸增大，更年期癥狀也有所改善。

06間充質(zhì)干細(xì)胞治療皮膚燒傷和傷口愈合

燒傷是全球第四大常見傷害，影響約1100萬人，是導(dǎo)致死亡的重要因素，每年報告的死亡人數(shù)為18萬人。燒傷通常根據(jù)燒傷部位、燒傷深度、燒傷面積百分比和患者年齡分為不同程度的燒傷（一級、二級、三級和四級）。

治療效果和燒傷嚴(yán)重程度是燒傷后恢復(fù)的決定因素。對于大面積燒傷患者，長期后果可能包括疤痕形成和殘疾，而恢復(fù)過程可能需要數(shù)周到數(shù)月的時間。與機(jī)械損傷不同，燒傷是燒傷部位組織損傷的侵入性發(fā)展，包括由自發(fā)性細(xì)胞凋亡、組織灌注減少和氧化應(yīng)激引起的長期嚴(yán)重炎癥的生物損傷以及皮膚表面的機(jī)械損傷。

目前，干細(xì)胞療法為燒傷患者提供了一種替代治療選擇，因?yàn)椴豢赡芡耆孓D(zhuǎn)嚴(yán)重?zé)齻斐傻臍缧該p傷。

結(jié)論

過去幾十年來，由于培養(yǎng)、分離和分化技術(shù)的進(jìn)步，MSC在臨床疾病治療和各種組織再生方面越來越容易應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有幾個關(guān)鍵屬性，使其成為再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用的首選：免疫調(diào)節(jié)能力，有利于改善免疫系統(tǒng)疾?。划a(chǎn)生生長因子的旁分泌或自分泌功能；以及各種細(xì)胞分化的重要能力。

同種異體和自體間充質(zhì)干細(xì)胞都是多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中再生治療的有效來源。從分子和細(xì)胞的角度來看，臍帶和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對多種人類疾病表現(xiàn)出不同的功能活性和治療效果。

總之：

• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有作為神經(jīng)疾病治療劑的潛力，
• 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞適用于治療內(nèi)分泌疾病、不孕癥和皮膚再生，
• 而臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可作為治療肺部疾病和急性呼吸窘迫綜合征的可行替代方案。

基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病應(yīng)用仍處于早期階段，為患者提供了潛在優(yōu)勢。為了提高間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果，基于其來源的靶向療法至關(guān)重要。

參考資料：Zhidu, S., Ying, T., Rui, J. et al. Translational potential of mesenchymal stem cells in regenerative therapies for human diseases: challenges and opportunities. Stem Cell Res Ther 15, 266 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03885-z

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