勃起功能障礙 (ED) 定義為無法開始或維持令人滿意的性交勃起，是最普遍的男性性障礙。普遍接受的估計(jì)患病率在40至70歲的男性中為 50%，其中近15%的患者報(bào)告完全性勃起障礙，其余患者經(jīng)歷任何程度的勃起障礙。

近年來，隨著心血管疾病、動脈粥樣硬化、代謝綜合征、糖尿病或前列腺癌等ED可改變危險(xiǎn)因素的增加，導(dǎo)致其患病率增加。不包括心因性ED，器質(zhì)性DE是血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)和解剖結(jié)構(gòu)物理損傷的結(jié)果，所有這些都包含一個復(fù)雜的結(jié)構(gòu)通路網(wǎng)絡(luò)，需要整合來自神經(jīng)、海綿體肌肉和內(nèi)皮的信號以產(chǎn)生陰莖勃起。

勃起功能障礙 (ED) 的藥物治療中缺乏或部分反應(yīng)的改善導(dǎo)致了再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域微創(chuàng)新治療方式的發(fā)展。

在過去的十年中，已經(jīng)出現(xiàn)了新的治療方式，不僅針對對癥治療，而且還具有治愈目的。在這些新的治療方式中，包括沖擊波療法、富含血小板的血漿注射和干細(xì)胞療法 (SCT)。隨著干細(xì)胞研究的進(jìn)展，人們推測干細(xì)胞可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，以替代與 ED相關(guān)的陰莖結(jié)構(gòu)組織損傷。這些細(xì)胞系的體外分化在各種動物模型的臨床前環(huán)境中顯示出可喜的結(jié)果；然而，它們治療效果的主要來源似乎與它們在周圍組織中增強(qiáng)的旁分泌作用有關(guān)。

多年來，已經(jīng)使用了不同來源的干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種多能成體干細(xì)胞群，能夠自我更新和分化成多個細(xì)胞系，代表了研究最廣泛和使用最廣泛的用于治療ED的細(xì)胞群。與其他細(xì)胞來源相比，由于其遺傳穩(wěn)定性，它是從使用中產(chǎn)生的倫理考慮最少的細(xì)胞系，并且由于其遺傳穩(wěn)定性而具有最小的致癌潛力。MSC可以從生物體中存在的多種細(xì)胞群中獲得。骨髓干細(xì)胞 (BMSC)、脂肪干細(xì)胞 (ADSC)、羊水干細(xì)胞 (AFSC)、胎盤干細(xì)胞 (PSC) 和尿液干細(xì)胞均已用于動物或人類臨床試驗(yàn)。

2023年2月11號，西班牙塞維利亞Universitario Virgen de la Macarena醫(yī)院泌尿科在《Life》國際期刊雜志，發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞療法治療勃起功能障礙如何走向未來的文章，文章對用于治療ED的干細(xì)胞療法進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述。內(nèi)容涵蓋多項(xiàng)干細(xì)胞療法治療勃起功能障礙的案例，表示干細(xì)胞療法是一種新型的ED治療方法，具有潛在的未來應(yīng)用。

方法：西蒙-羅德里格斯等研究人員在PubMed 和Clinicaltrials.gov中搜索了術(shù)語“勃起功能障礙”和“干細(xì)胞療法”。文獻(xiàn)檢索以英文進(jìn)行，包括2010年至2022年的文章。

結(jié)果：涉及干細(xì)胞療法的ED新治療方式不僅以治愈為目的，而且旨在避免不必要的不良反應(yīng)。已經(jīng)描述了幾種干細(xì)胞來源，每種都具有獨(dú)特的特性和潛在的應(yīng)用，并且已經(jīng)探索了不同的遞送方法。

近年來，有限數(shù)量的介入性研究提供了使用安全性的證據(jù)，以及治療 ED的有希望的結(jié)果，盡管沒有足夠的研究來產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆桨浮┝炕蚣?xì)胞譜系，或確定一種作用機(jī)制。干細(xì)胞療法治療勃起功能障礙的基礎(chǔ)研究

大量臨床前研究旨在證明干細(xì)胞療法對治療繼發(fā)于不同病因的ED的療效：衰老、糖尿病、高甘油三酯血癥、海綿體神經(jīng)損傷等。

2017年，侯等人進(jìn)一步審查了關(guān)于在CNI以外的ED大鼠模型中使用脂肪來源干細(xì)胞 (ADSC) 的現(xiàn)有證據(jù)，包括其他病因，如糖尿病、吸煙、放療和白膜損傷。薈萃分析結(jié)果顯示，使用ADSC可以使受損的勃起組織再生并有助于勃起功能的恢復(fù)。隨后的發(fā)現(xiàn)包括這些細(xì)胞分泌的一系列伴隨物質(zhì)，因此發(fā)揮了一種旁分泌作用，在亞組分析中與單獨(dú)的ADSC相比顯著改善了勃起功能。

干細(xì)胞療法治療勃起功能障礙的臨床研究

自2010年以來，ClinicalTrials.gov共注冊了23項(xiàng)旨在評估干細(xì)胞療法治療ED的安全性和有效性的介入研究，其中9項(xiàng)研究已經(jīng)完成。表1總結(jié)了它們的主要特征、測量結(jié)果、干預(yù)類型和結(jié)果。

用于人類治療的干細(xì)胞的主要來源包括骨髓來源的干細(xì)胞 (BMSC) 和 ADSC；盡管如此，也使用了源自臍帶 (UCSC) 和胎盤 (PSC) 的 MSC。大多數(shù)已發(fā)表的研究中采用的主要細(xì)胞輸送方法是直接海綿體內(nèi)注射。大多數(shù)研究方案都是以類似的方式設(shè)計(jì)的。

首先，在自體移植的情況下，需要從患者的骨髓組織或脂肪（脂肪細(xì)胞）中分離出所需的干細(xì)胞，在同種異體移植中需要從健康的供體中分離出所需的干細(xì)胞。這個過程之后通常是分離的克隆細(xì)胞的體外培養(yǎng)擴(kuò)增。最后，獲得的產(chǎn)品可以兩種方式使用，直接將干細(xì)胞注射到目標(biāo)患者體內(nèi)，或者在海綿體內(nèi)注射。

在大多數(shù)研究中，主要由試驗(yàn)性I/II期臨床試驗(yàn)組成，主要測量結(jié)果是對勃起功能總體影響的耐受性和安全性。一般而言，沒有發(fā)現(xiàn)源自 MSC的ICI的嚴(yán)重副作用。臍帶 (UCSC) 和胎盤來源 (PSC) 干細(xì)胞

Bahk等人發(fā)表的第一個人體臨床試驗(yàn)。2010年首次在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中使用同種異體UCSC治療糖尿病衍生的ED。對7名年齡在57至83歲之間的男性進(jìn)行了1.5×107細(xì)胞的ICI。大多數(shù)患者在一個月內(nèi)恢復(fù)了自發(fā)勃起，并且這些結(jié)果在6個月的隨訪期間保持不變。

此外，還觀察到治療開始兩周后血糖水平下降，這可能解釋了MSCs在糖尿病治療中的潛在益處。

2016年，Levy等人發(fā)表的后期I期臨床試驗(yàn)中，對此進(jìn)行了全面評估。在這項(xiàng)研究中，對8名患有完全PDEi無反應(yīng)性ED的患者進(jìn)行了為期6個月的隨訪。

分析了胎盤干細(xì)胞 (PSC) ICI后治療衍生的不良反應(yīng)以及血流動力學(xué)和功能結(jié)果。沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，并且觀察到平均陰莖動脈血流有所改善，該改善在治療開始后6個月內(nèi)得以維持。骨髓來源的干細(xì)胞 (BMSC)

Bieri等人在糖尿病衍生的ED領(lǐng)域，AlDemour等人在糖尿病患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)連續(xù)的臨床試驗(yàn)，探索使用自體BMSC和同種異體沃頓氏膠質(zhì)干細(xì)胞 (WJSC) 治療ED。

在第一次試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)BMSC的ICI是安全有效的，在國際勃起功能指數(shù) (IIEF-15) 和勃起硬度評分 (EHS) 問卷調(diào)查中有顯著改善。

第二，首次在22名患有ED的糖尿病患者的總樣本中探索了WJSC的兩次連續(xù)ICI的使用。在12個月的隨訪中觀察到通過IIEF-15和EHS問卷和雙重多普勒陰莖超聲成像 (DPE) 測量的耐受性、安全性和有效性的陽性結(jié)果。

脂肪來源的干細(xì)胞 (ADSC)

正如我們之前提到的，用于ED治療的另一個研究最多的MSC來源是脂肪組織。ADSC是代謝活躍的細(xì)胞，在受損組織血管重建、細(xì)胞凋亡抑制和免疫調(diào)節(jié)過程中具有重要作用。脂肪干細(xì)胞通過分泌細(xì)胞外基質(zhì)因子、大量細(xì)胞因子和其他生長因子（包括VEGF和bFGF）發(fā)揮重要的旁分泌作用，所有這些都具有血管生成和抗細(xì)胞凋亡特性。

在Garber等人于2015年進(jìn)行的一項(xiàng)小型研究中，1.5×107將ADSC注射到6名糖尿病患者體內(nèi)。ICI由培養(yǎng)后獲得的ADSC組成，而不是分離 SVF。6名患者中有4名在一個月內(nèi)恢復(fù)了自發(fā)性晨勃，在ICI后最后一個月借助PDEi治療能夠進(jìn)行性交長達(dá)12個月。這些結(jié)果與Haahr領(lǐng)導(dǎo)的丹麥小組發(fā)表的結(jié)果一致，表明自體ADSC的ICI對根治性前列腺切除術(shù)后的ED患者是一種安全有效的治療方法。在12個月的隨訪中沒有觀察到不良事件。IIEF-15評分結(jié)果在治療后6個月顯著改善，并且改善持續(xù)到12個月。

重要的是要注意，在納入時術(shù)前勃起功能和尿失禁正常的患者中觀察到了這種改善。同一工作組正在進(jìn)行的III期研究已獲得授權(quán)，目前正在對更大的前列腺切除術(shù)后受試者樣本進(jìn)行研究。

其他干細(xì)胞來源

大多數(shù)已發(fā)表的研究都使用了來自骨窄組織和脂肪組織的干細(xì)胞，但已經(jīng)測試了來自各種菌株的其他類型的干細(xì)胞。

Ory等人的一項(xiàng)回顧性研究。分析了使用經(jīng)心內(nèi)膜人間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSC) 注射干細(xì)胞治療勃起功能障礙的心肌病患者的效果。hMSC 是自體和同種異體的，具有不同劑量的20、100和2億個細(xì)胞。該事后分析首次使用隨機(jī)、安慰劑對照數(shù)據(jù)研究SCT對勃起功能的影響。

Zasieda等人的研究。報(bào)道了使用間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體 (MSC-DE) 每周一次靜脈注射，持續(xù)六周，MSC-DE注射聯(lián)合低強(qiáng)度沖擊波療法 (LISWT) 每周兩次，3000次沖擊和3Hz頻率。與基線相比，IIEF評分顯著增加，并在治療后顯著改善峰值收縮速度和降低舒張末期陰莖速度。

2021年，Mirzaei等人使用從口腔粘膜分離的干細(xì)胞的海綿體內(nèi)注射，劑量為50-6000萬個細(xì)胞。這項(xiàng)包含對照組的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果得出結(jié)論，海綿體內(nèi)干細(xì)胞注射改善了糖尿病患者的性功能以及陰莖動脈的PSV和RI指數(shù)，并且沒有觀察到副作用。

討論

一般而言，干細(xì)胞療法治療ED的介入性研究已經(jīng)顯示出可喜的結(jié)果，并觀察到勃起功能的改善。這些改善可以通過血液動力學(xué)參數(shù)（平均陰莖動脈流量）或通過性功能問卷（IIEF-15或EHS）來衡量。盡管大多數(shù)研究支持MSC-ICI的安全性和治療效果，但現(xiàn)有研究難以標(biāo)準(zhǔn)化。

干細(xì)胞療法是一種實(shí)驗(yàn)性治療方式。由于其實(shí)驗(yàn)性質(zhì)，缺乏使用和制造標(biāo)準(zhǔn)化，導(dǎo)致干細(xì)胞處理實(shí)驗(yàn)室之間可能存在差異。多樣性可能導(dǎo)致不一致和可變的響應(yīng)，以及實(shí)驗(yàn)環(huán)境中的可復(fù)制性差。應(yīng)努力優(yōu)化 MSC制造和加工，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并促進(jìn)立法措施以獲得更好的結(jié)果和同質(zhì)性。

結(jié)論

用于治療勃起功能障礙的干細(xì)胞療法代表了一種有前途的潛在療法。然而，缺乏確鑿的高水平證據(jù)，這些類型的干預(yù)措施只能在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中考慮?；A(chǔ)研究和動物模型的結(jié)果令人印象深刻，但需要更多的人體研究才能將其作為治療ED的一種選擇。

參考文獻(xiàn)：Pérez-Aizpurua, X.; Garranzo-Ibarrola, M.; Simón-Rodríguez, C.; García-Cardoso, J.V.; Chávez-Roa, C.; López-Martín, L.; Tufet i Jaumot, J.J.; Alonso-Román, J.; Maqueda-Arellano, J.; Gómez-Jordana, B.; Ruiz de Castroviejo-Blanco, J.; Osorio-Ospina, F.; González-Enguita, C.; García-Arranz, M. Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction: A Step towards a Future Treatment. Life 2023, 13, 502. https://doi.org/10.3390/life13020502

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