簡介：干細(xì)胞的特點(diǎn)是能夠分化成不同的細(xì)胞類型，同時(shí)保留自我復(fù)制和維持親代細(xì)胞特征的能力。干細(xì)胞分化成特殊細(xì)胞類型的這種不同能力被稱為效力。根據(jù)它們的效力，各種類型的干細(xì)胞如圖1所示。在細(xì)胞潛能譜中，可以分裂和分化成任何胚胎細(xì)胞類型以及胚外細(xì)胞的細(xì)胞被稱為全能細(xì)胞。在人類發(fā)育模型中，全能細(xì)胞起源于受精卵，受精卵是單一的全能細(xì)胞。隨著受精卵在受精后的幾天內(nèi)分裂，相同的子細(xì)胞在囊胚形成之前保持全能。在此階段，內(nèi)部細(xì)胞團(tuán)開始分化，此后細(xì)胞被認(rèn)為是多能的。

多能細(xì)胞可以產(chǎn)生屬于三個(gè)胚層（內(nèi)胚層、中胚層、外胚層）中任何一個(gè)的細(xì)胞，但缺乏分化成胚外細(xì)胞的能力。在進(jìn)一步成熟和分化后，干細(xì)胞從多能變?yōu)槎嗄?。盡管多能細(xì)胞仍然能夠分化為少數(shù)離散的細(xì)胞類型，但它們僅限于彼此相關(guān)的細(xì)胞類型（例如，神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）。

干細(xì)胞類型有哪些

體內(nèi)干細(xì)胞根據(jù)其來源可大致分為三種類型：胚胎（ESCs）、胎兒（FSCs）和成體干細(xì)胞（ASCs，其中間充質(zhì)干細(xì)胞或MSCs）。

胚胎干細(xì)胞 (ESC) 來源于受精后著床前胚胎（稱為囊胚）的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。這些在胚泡的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中發(fā)現(xiàn)的多能細(xì)胞增殖并分化成構(gòu)成生物體的不同細(xì)胞類型。

胎兒干細(xì)胞 (FSC) 是位于胎兒組織中的多能細(xì)胞。

成體干細(xì)胞 (ASC) 是存在于全身各種組織中的多能細(xì)胞。與 ESC 和 FSC 不同，它們也稱為成體干細(xì)胞，可以在幼年和成年動(dòng)物以及人類中找到。

人類干細(xì)胞的另一個(gè)豐富來源是臍帶血。這些多能干細(xì)胞可以在臍帶血和組織（沃頓氏膠）中找到，它們與FSC一起被稱為圍產(chǎn)期干細(xì)胞。鑒于干細(xì)胞平臺(tái)的治療潛力，臍帶血庫越來越多地被吹捧為治療人生命后期可能出現(xiàn)的疾病的可行選擇，臍帶血也用于移植以克服人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 不相容性。

盡管多能成體干細(xì)胞的分化能力有限，但已經(jīng)開發(fā)出克服這些障礙的方法。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 是經(jīng)過人工重新編程以表現(xiàn)得像胚胎干細(xì)胞的成體細(xì)胞，如圖2所示。通過引入一組特定的轉(zhuǎn)錄因子，體細(xì)胞能夠恢復(fù)其多能性，從而賦予它們巨大的治療潛力。

干細(xì)胞作為治療各種疾病的臨床應(yīng)用

基因工程的最新進(jìn)展賦予我們改變細(xì)胞的能力，最顯著的是干細(xì)胞，以允許非常具體和有效的目標(biāo)功能的方式。盡管如此，未經(jīng)修飾的干細(xì)胞仍然具有巨大的治療潛力，并經(jīng)常用于現(xiàn)代療法。

再生醫(yī)學(xué)

由于干細(xì)胞技術(shù)的最新進(jìn)展，我們現(xiàn)在能夠更有效地研究人類疾病的機(jī)制。這開創(chuàng)了再生醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元，超越了早期基于細(xì)胞的療法，并朝著評(píng)估人類遺傳變異和確定導(dǎo)致疾病的分子途徑以及治療靶點(diǎn)的方向發(fā)展。

干細(xì)胞療法與缺血性心肌病

心血管疾病仍然是美國的主要死亡原因。在過去十年中，干細(xì)胞已成為慢性損傷組織的潛在治療劑，MSC被廣泛研究用于此類治療。初步結(jié)果表明，在修復(fù)和生成心臟組織方面取得了可喜的成果。

一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究在53名MI后患者中使用了靜脈內(nèi)同種異體人MSC，兩組之間的不良事件相似。動(dòng)態(tài)心電圖顯示，在接受MSC輸注的組中，室性心動(dòng)過速發(fā)作次數(shù)減少，肺功能測(cè)試的一秒內(nèi)用力呼氣量有所改善。MSC組的整體癥狀評(píng)分和射血分?jǐn)?shù)均有顯著改善。在另一項(xiàng)研究中也看到了類似的結(jié)果，其中MSC注射導(dǎo)致缺血性心肌病患者的功能能力、生活質(zhì)量和心室重構(gòu)得到改善。

干細(xì)胞療法與肌肉骨骼疾病

干細(xì)胞療法也為肌肉骨骼疾病的治療提供了新的前景。由于干細(xì)胞的多向分化能力，可以修飾各種因素以促進(jìn)干細(xì)胞分化和生長成由不同細(xì)胞類型組成的復(fù)雜組織。已經(jīng)開發(fā)出各種技術(shù)來為干細(xì)胞創(chuàng)造合適的微環(huán)境來調(diào)節(jié)它們的行為和命運(yùn)。這包括支架的組成、生長因子和氧分壓。在頜面部疾病/缺陷的治療中，也正在積極研究基于干細(xì)胞的療法。至少有44項(xiàng)正在進(jìn)行的與口腔干細(xì)胞和口腔疾病相關(guān)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

干細(xì)胞療法可以針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的不同階段進(jìn)行設(shè)計(jì)。早期治療側(cè)重于內(nèi)源性干細(xì)胞的操作和關(guān)節(jié)內(nèi)干細(xì)胞注射，而后期治療側(cè)重于關(guān)節(jié)表面置換。這些治療的主要目標(biāo)是啟動(dòng)軟骨形成。一些正在進(jìn)行的值得注意的臨床試驗(yàn)正在利用來自骨髓的自體干細(xì)胞并將它們移植到關(guān)節(jié)間隙中。另一項(xiàng)已發(fā)表的試驗(yàn)研究了13名平均年齡為50歲的患者，他們接受了關(guān)節(jié)內(nèi)干細(xì)胞注射。連續(xù)隨訪的 MRI 掃描顯示，經(jīng)治療的關(guān)節(jié)軟骨的健康和質(zhì)量得到改善。

干細(xì)胞療法與視網(wǎng)膜疾病

對(duì)于眼科醫(yī)生來說，退行性視網(wǎng)膜疾病是治療最具挑戰(zhàn)性的疾病之一。缺乏可靠的選擇往往意味著患者得不到針對(duì)這些使人衰弱的疾病的充分治療。目前正在研究干細(xì)胞作為視網(wǎng)膜疾病的治療方法。它們的分化和自我更新能力表明它們有可能催生出新穎、更有效的視網(wǎng)膜疾病治療方法，并可能在未來逆轉(zhuǎn)失明。在初步研究顯示有希望的結(jié)果后，第二項(xiàng)基于干細(xì)胞的眼科治療研究啟動(dòng)，目前正在進(jìn)行中。干細(xì)胞工作的建議模型包括干細(xì)胞遷移到受傷區(qū)域，以及它們分化為視網(wǎng)膜色素細(xì)胞。

干細(xì)胞療法自身免疫性疾病

多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞基于它們與先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞成分的相互作用而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性。

干細(xì)胞療法與1型糖尿病：大多數(shù)1型糖尿病病例是由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫攻擊引起的，這會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞遭到破壞，從而導(dǎo)致無法自然產(chǎn)生胰島素。這使得患者在他們的余生中依賴于外源性胰島素。幾項(xiàng)旨在通過基于干細(xì)胞的療法替代丟失的β細(xì)胞的研究取得了一些成功。

最近的一項(xiàng)研究比較了胰島素依賴型糖尿病動(dòng)物模型中的iPSC和MSC移植。這項(xiàng)研究表明，iPSC移植通過胰島的新生啟動(dòng)了內(nèi)源性胰腺再生，并得出結(jié)論，基于iPSC的療法可以為1型糖尿病患者帶來希望。

盡管β細(xì)胞替代可能有效，但人們擔(dān)心最初破壞患者β細(xì)胞的相同自身免疫反應(yīng)可能再次發(fā)生。另一種稱為“干細(xì)胞教育者療法”的方法已被開發(fā)出來，通過采用干細(xì)胞療法來調(diào)節(jié)患者的自身免疫反應(yīng)，并產(chǎn)生了可喜的結(jié)果?；颊叩难和ㄟ^閉環(huán)系統(tǒng)循環(huán)以分離淋巴細(xì)胞。然后將它們與人臍帶血衍生的多能干細(xì)胞共同培養(yǎng)并返回給患者。初步結(jié)果表明，胰島細(xì)胞引發(fā)的自身免疫反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)，并觀察到胰島細(xì)胞再生。

干細(xì)胞療法與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：疾病緩解抗風(fēng)濕藥 (DMARDs) 加不含干細(xì)胞的培養(yǎng)基與DMARDs加臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 靜脈內(nèi)給藥的比較顯示沒有嚴(yán)重的副作用，TNF-α和IL的血清水平-6被觀察到在第一次治療后有所減少。根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的改善標(biāo)準(zhǔn)、28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分和健康評(píng)估問卷，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療導(dǎo)致疾病顯著緩解，而對(duì)照組沒有顯示出這種益處。

干細(xì)胞療法與系統(tǒng)性紅斑狼瘡：對(duì)SLE和抗磷脂綜合征中自體造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 研究的回顧評(píng)估了25項(xiàng)研究。大多數(shù)研究報(bào)告說，與單獨(dú)的免疫抑制相比，HSCT后有改善，這是通過系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù) (SLEDAI) 或無病時(shí)間進(jìn)行評(píng)估的。

多發(fā)性硬化癥是一種以功能進(jìn)行性下降為特征的脫髓鞘疾病，對(duì)患者來說是一種毀滅性的疾病，但干細(xì)胞平臺(tái)可以應(yīng)用于此。最近的一項(xiàng)試驗(yàn)招募了20名接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的受試者，并對(duì)他們進(jìn)行了為期一年的隨訪。患者的 EDSS 評(píng)分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善 (p<0.03) 。

ALS 是另一種使人衰弱的疾病，可以從使用基于干細(xì)胞的療法中獲益。到目前為止，已經(jīng)使用兩種不同的方法來治療這種疾?。阂环N方法是使用干細(xì)胞再生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元并替換隨著疾病進(jìn)展而丟失的細(xì)胞；另一種方法是使用干細(xì)胞再生新的星形膠質(zhì)細(xì)胞，以取代功能失調(diào)的細(xì)胞，這些細(xì)胞負(fù)責(zé)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的有毒環(huán)境。這些試驗(yàn)，其中大部分是鞘內(nèi)施用干細(xì)胞，正在利用造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)元干細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)。

干細(xì)胞療法與腦損傷

因多種因素，如產(chǎn)道擠壓、外傷、產(chǎn)程過長、圍生期窒息等，所導(dǎo)致的新生兒腦損傷，其中缺血缺氧性腦病是新生兒腦癱的最常見病因。新生兒腦癱可遺留永久性腦損害，如癱瘓、癲癇、智力低下、視聽障礙、語言障礙等，給社會(huì)和家庭帶來了極大的負(fù)擔(dān)。目前對(duì)新生兒腦癱的治療尚無特效藥，臨床上主要是對(duì)癥支持治療以及后期的康復(fù)訓(xùn)練，整體治療效果較差。

因MSCs具有多向分化的潛能、造血支持、促進(jìn)干細(xì)胞的植入、免疫調(diào)控等特點(diǎn)而備受關(guān)注，成為腦癱治療的“明星細(xì)胞”之一。

中國人民解放軍第211醫(yī)院神經(jīng)外科團(tuán)隊(duì)[2]對(duì)40例腦癱患兒進(jìn)行臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，和患兒自身對(duì)比的粗大運(yùn)動(dòng)能力均得到不同程度提高，尤其是仰臥位與俯臥位、坐位、爬與跪、行走方面，跑跳功能方面也有明顯改善; 而且在患兒出院后6 個(gè)月至1 年期間內(nèi)，仍能維持長期的療效。同時(shí)，干細(xì)胞移植治療也明顯降低患兒的肌張力。

干細(xì)胞治療是腦癱的治療方法之一，也是治療腦癱的研究方向之一，目前在臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究方面取得了令人矚目的成績，為腦癱患者帶來了新的希望。

干細(xì)胞療法與神經(jīng)變性疾病

神經(jīng)變性疾病是一類以神經(jīng)細(xì)胞變性或凋亡為特征的慢性神經(jīng)系統(tǒng)的疑難雜癥，包括肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默病等。

近年來干細(xì)胞的研究為神經(jīng)修復(fù)和再生提供了一條新的途徑，是神經(jīng)變性疾病治療的有效方法之一。MSCs具有干細(xì)胞的特征，具有多向分化的潛質(zhì)，在一定的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)下可分化為神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)元，同時(shí)來源廣泛、免疫原性低、無倫理限制、培養(yǎng)擴(kuò)增簡單，是治療神經(jīng)變性疾病的首選之一。

國內(nèi)在MSCs移植治療帕金森的臨床研究也已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢到多篇應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻(xiàn)，可以看出MSCs在顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，提高的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展都有顯著的效果。

2015年，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院使用400萬個(gè)胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞移植到帕金森病患者體內(nèi)，這是全球首個(gè)使用受精胚胎的胎盤干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)，此項(xiàng)目是中國在2015年通過的第一批干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，旨在確保干細(xì)胞能夠安全和符合倫理標(biāo)準(zhǔn)的前提下應(yīng)用于臨床。

2018年10月，日本批準(zhǔn)了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。日本京都大學(xué)醫(yī)院將240萬個(gè)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的前體細(xì)胞移植入一名帕金森病患者腦內(nèi)，進(jìn)行了全球首例誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。

因此MSCs在治療神經(jīng)變性疾病中逐漸顯示出治療的優(yōu)勢(shì)和臨床價(jià)值，是一種行之有效且安全性高的治療手段，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力，有望成為治愈神經(jīng)變性疾病的手段之一。

干細(xì)胞療法與神經(jīng)損傷性疾病

近年來脊髓損傷和顱腦創(chuàng)傷的發(fā)病率逐年上升，傳統(tǒng)的治療措施為手術(shù)與神經(jīng)營養(yǎng)和康復(fù)訓(xùn)練相結(jié)合，對(duì)患者的康復(fù)有一定的治療作用但周期長難度大。

干細(xì)胞治療除運(yùn)動(dòng)功能、感覺功能有相當(dāng)?shù)母纳仆猓颊吆瓜俜置谡系K、直立性低血壓亦得到緩解，這些治療效果是傳統(tǒng)的治療方法所不能實(shí)現(xiàn)的，因此細(xì)胞治療在神經(jīng)損傷性疾病的治療中有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

研究證實(shí)，MSCs可以在宿主體內(nèi)存活并分化為具有神經(jīng)細(xì)胞特征的細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)損傷細(xì)胞的替代，從而為神經(jīng)功能的再建奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。MSCs來源豐富、獲取簡單、增殖快、干性強(qiáng)，經(jīng)誘導(dǎo)可分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，現(xiàn)已經(jīng)成為神經(jīng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)損傷策略中的“明星細(xì)胞”和“種子細(xì)胞”。

2018年，空軍總醫(yī)院與北京放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所公布了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)注射治療脊髓損傷的長期臨床觀察結(jié)果。22例有效SCI患者接受臍帶間充質(zhì)鞘內(nèi)注射治療，結(jié)果表明UC-MSCs鞘內(nèi)注射治療是安全的,可改善大部分不完全性SCI患者的神經(jīng)功能,多療程治療有可能使患者療效得到進(jìn)一步提高。

挑戰(zhàn)

雖然基于干細(xì)胞的療法可用于有效治療無數(shù)人類疾病，但它們并非沒有挑戰(zhàn)。

干細(xì)胞的致瘤性

干細(xì)胞的定義是它們自我更新和分化成各種細(xì)胞類型的能力：這些特性使它們成為潛在替代患病或受損組織的理想選擇。然而，這些相同的特性導(dǎo)致了它們的致瘤潛力。許多研究都強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞平臺(tái)的致瘤性風(fēng)險(xiǎn)，包括美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的首次人體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 臨床試驗(yàn)的臨床前劑量遞增試驗(yàn)2009 年。在接受人類ESC衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞的小鼠中觀察到再生脊柱組織中的囊腫，導(dǎo)致在任何人類受試者接受治療之前暫停研究一年。

治療耐久性

盡管針對(duì)癌癥的靶向干細(xì)胞療法最初具有很強(qiáng)的治療效果，但通常會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，僅僅基于干細(xì)胞的療法可能不足以根除腫瘤。為了使患者獲得最大的治療益處，這些靶向治療往往與其他合理選擇的治療相結(jié)合。兩項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在研究神經(jīng)干細(xì)胞在人類多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 中的作用，結(jié)果將提供令人興奮的臨床反饋。

道德考量

人類胚胎干細(xì)胞 (hESC) 于1998年首次從一對(duì)夫婦捐贈(zèng)的胚胎中分離出來，他們不再希望將其用于不孕癥治療。從那時(shí)起，hESC 研究一直是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題，這是社會(huì)對(duì)科學(xué)范圍的潛在恐懼的一部分，涉及人類克隆和人類生物材料的商品化。然而，大多數(shù)關(guān)于在研究中使用 hESC 的擔(dān)憂源于人類胚胎的破壞。

最近，干細(xì)胞研究中出現(xiàn)了一種新的研究監(jiān)督系統(tǒng)。美國國家科學(xué)院和國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì) (ISSCR) 鼓勵(lì)所有從事多能干細(xì)胞研究的研究人員讓他們的研究獲得干細(xì)胞研究監(jiān)督委員會(huì) (SCRO) 的批準(zhǔn)。SCRO由科學(xué)家、醫(yī)生、倫理學(xué)家、法律專家，甚至社區(qū)成員組成。SCRO確保滿足當(dāng)?shù)氐牡赖乱?，獲得捐贈(zèng)者的自愿知情同意，并公平對(duì)待包括胚胎在內(nèi)的人體材料的捐贈(zèng)者。

成本

阻礙基于干細(xì)胞的療法和研究成為主流的最大障礙之一是成本。人類iPSC的每個(gè)細(xì)胞系都需要兩到四個(gè)月的時(shí)間來發(fā)育，從收集原代細(xì)胞開始，然后重新編程，效率約為0.01%到0.1%（圖3），并長成相當(dāng)大的iPSC群體。此外，將細(xì)胞長時(shí)間培養(yǎng)以重新編程 iPSC也會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)效力發(fā)生變化（圖4 ）。這可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞無法用于治療目的，因此必須對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行分類。因此，開發(fā)臨床iPSC衍生組織產(chǎn)品非常昂貴（約800,000美元），并且考慮到許多此類療法的不確定性和臨床數(shù)據(jù)的缺乏，有人可能會(huì)爭(zhēng)辯說這些療法無法實(shí)現(xiàn)或無法獲得。

結(jié)論

干細(xì)胞，由于它們的再生、轉(zhuǎn)化和歸巢特性，理論上有可能通過替換這些細(xì)胞來治愈任何涉及細(xì)胞病理學(xué)的疾病。它們不僅擁有更有效地治療自身免疫性疾病的能力，而且還可以幫助患有中風(fēng)、癡呆、帕金森氏癥和糖尿病等慢性疾病的患者，并假設(shè)治愈長期以來被認(rèn)為無法治愈的疾病的可能性。截至目前為止政府公布了500多項(xiàng)正在進(jìn)行的涉及干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)，但我們距離其中許多療法可用于廣泛的臨床適應(yīng)還很遙遠(yuǎn)。盡管基于干細(xì)胞的療法伴隨著一系列挑戰(zhàn)和擔(dān)憂，并且它們需要聯(lián)合療法，但很明顯，干細(xì)胞是未來再生醫(yī)學(xué)前進(jìn)的方向，具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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